高脂飲食致大鼠脂肪肝實驗?zāi)Ｐ偷慕?/h1>
2015-05-30 10:48:04張偉巴圖得力根韓志強娜日蘇
中國民族民間醫(yī)藥·上半月 2015年8期
張偉 巴圖得力根 韓志強 娜日蘇
【摘 要】 目的：探討脂肪肝動物模型的制作方法。方法：高脂乳劑灌胃復(fù)制脂肪肝模型，將大鼠隨機分為生理鹽水灌胃組和高脂乳劑灌胃組，分別于高脂乳劑灌胃14d、28d和3d時檢測血脂4項和肝功能，并采用肝臟病理切片分析肝臟脂變情況。結(jié)果：在高脂乳劑灌胃14d后，大鼠出現(xiàn)高血脂癥狀并伴有輕度脂肪肝，隨后出現(xiàn)血脂水平穩(wěn)定上升，肝系數(shù)增大；28d時出現(xiàn)中度脂肪肝；3d時出現(xiàn)重度脂肪肝。結(jié)論：經(jīng)過高脂飼料灌胃，3d內(nèi)即可形成不同脂變程度的大鼠脂肪肝模型，而且造模時間短、價格低廉，是一種較好的脂肪肝模型制作方法。
【關(guān)鍵詞】 大鼠；脂肪肝；動物模型
【中圖分類號】R96.1 【文獻標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-817（201）1-0019-03
隨著人們膳食結(jié)構(gòu)的改變，加上缺乏運動等原因，脂肪肝的發(fā)病率逐漸增高。目前，西方發(fā)達國家中的脂肪肝發(fā)病率為10%～24%，而我國脂肪肝發(fā)病率也成為病毒性肝炎之后的第二大肝病，上海和廣州兩地，脂肪肝的發(fā)病率就高達20%。如果不及時治療，將會進一步惡化，導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，嚴(yán)重影響人們的身體健康，給家庭和社會帶來很大的負擔(dān)。本實驗旨在探討脂肪肝模型的復(fù)制方法，為進一步研究脂肪肝發(fā)病機理提供一種較好的動物模型。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 高脂飼料配方 膽固醇（批號：F20030410）、脫氧膽酸鈉（批號：F20030410）、吐溫80（批號：F20030410）、1-2丙二醇（批號：F20030410）均為分析純，夠自西格瑪奧德里奇上海貿(mào)易有限公司；丙賽優(yōu)（批號：0300，上海朝暉藥業(yè)有限公司）；豬油自制。
1.1.2 脂肪乳的配制[1] 按12.%吐溫80、10%1-2丙二醇、0.%丙基硫氧嘧啶、1%豬油、1%脫氧膽酸鈉、%膽固醇的比例配制。先將豬油30g放在200ml的燒杯中，放在磁力攪拌器上加熱至40℃水浴中融化，加入10g膽固醇、1g研細的丙基硫氧嘧啶，充分攪勻，加入適量吐溫不斷攪拌直至乳化現(xiàn)象產(chǎn)生，制成油相。另一燒瓶中加入30ml蒸餾水和1-2丙二醇20ml，加熱至60℃，然后加入膽鹽2g溶解，制成水相。將兩個燒杯液體充分混勻即可成為穩(wěn)定的脂肪乳劑，使用時37℃水浴融。
1.1.3 普通飼料 玉米面3.4%，白面29.%，麩皮12.%，豆粉12%，魚粉8%，酵母粉2%。
1.1.4 試劑盒 G、C測定試劑盒（北京福瑞生物工程公司）；AS、AL考馬斯亮藍蛋白測定試劑盒（南京建成生物工程研究所）。
1. 2 方法 雄性清潔級 Wistar 大鼠28只（SCXK吉-20110-0004），體重（ 200±10）g。隨機抽取8只作為對照組，用生理鹽水灌胃每日1次，3 d后腹腔靜脈抽血行血脂四項及肝功能檢測、肝重測定以及肝臟病理檢查。其余20只大鼠作為高脂乳劑組行脂肪肝模型復(fù)制，用高脂乳劑灌胃每日1次，飼養(yǎng)后的第14、28d各取只大鼠處死，第3d另取10只大鼠和對照組8只大鼠一同處死，腹腔靜脈抽血行血脂四項及生化檢測、肝重測定以及肝臟病理檢查，觀察肝臟脂肪變性程度。實驗前動物禁食12h，用10%的水合氯醛以0.3ml/l00g[2]體重經(jīng)腹腔內(nèi)注射麻醉后開腹，腹下腔靜脈采血，取3ml全血室溫靜置1min，3000r/min離心30min分離血清，備測血脂四項、肝功。各組大鼠于肝右葉取300mg肝組織標(biāo)本，冰水中制成10%的勻漿，4℃4000r/min離心10min，提取上清液，用酶法測定G、C含量。
1.3 檢測指標(biāo)和方法
1.3.1 檢測指標(biāo) AS、AL、C、G、LDL、DL含量；肝勻漿G、C的含量；檢測肝組織病理。
1.3.2 檢測方法 ①肝功能及血脂四項指標(biāo)AS、AL、C、G、LDL、DL采用全自動生化分析儀檢測。②肝勻漿G和C用全自動生化分析儀檢測。③組織病理觀察：病理診斷是判斷脂肪肝程度的金標(biāo)準(zhǔn)。取材后經(jīng)10%福爾馬林固定3h后，梯度酒精逐級脫水，石蠟包埋，冷凍，切片厚μm，E染色觀察肝臟細胞脂肪變程度和范圍。依據(jù)脂肪肝評分標(biāo)準(zhǔn)進行評分。
1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 組織學(xué)療效評估參照Brunt 等[3]制訂的脂肪變分級標(biāo)準(zhǔn)，即0級：肝細胞脂變細胞占0～%；I級：肝細胞脂肪變細胞占%～33%；II級：肝細胞肪變細胞占33%～66%；III級：肝細胞脂肪變細胞占66%以上。采用生化指標(biāo)AS、AL、C、G、LDL、DL，肝勻漿G和C，來判定肝功能和血脂的療效。
1. 統(tǒng)計分析 利用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行整理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.0表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 實驗動物情況 高脂乳劑灌胃飼養(yǎng)10d后大鼠皮毛蓬亂而無光澤，精神萎靡，食欲不振，體重減輕。生理鹽水組大鼠體重呈增加趨勢。
2.2 大鼠體重、肝重、肝指數(shù) 與生理鹽水組相比，高脂乳劑組肝指數(shù)（肝濕重/體重×100%）在第4周末明顯升高（P<0.0），第周末這種差異性仍然存在。高脂乳劑組大鼠體重明顯小于生理鹽水組，肝重相對于高脂乳劑組呈上升趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0）。見表1.
2.3 血脂水平情況 高脂乳劑組血清中C、G、LDL-C含量從第2周末就有明顯上升（P<0.0），而DL-C則明顯降低（P<0.0）。且該趨勢在第4、周末仍然存在差異性。見表2、表3.
2. [JP3]肝內(nèi)脂質(zhì)變化 高脂乳劑組肝勻漿G、肝勻漿C從第2周末就有明顯上升（P<0.0），且該趨勢在第4、第周末仍然存在差異性。其中以肝勻漿C變化更為顯著。見表。
2.6 肝臟組織學(xué)改變 高脂乳劑組大體見肝表面有油膩感，鋨酸染色光鏡下第14d肝細胞內(nèi)有少量脂滴，第28d約1/ 3肝細胞含有細顆粒狀脂滴，第3d約2/ 3以上肝細胞內(nèi)出現(xiàn)脂滴，肝竇被擠壓變窄，肝細胞形態(tài)不規(guī)則 。生理鹽水組肝臟則未見以上改變。見圖1。
3 討論
脂肪肝是多種病因引起的肝臟脂肪變性，流行病學(xué)調(diào)查顯示，酒精和肥胖是引起慢性脂肪肝的主要原因。20世紀(jì)80年代末期日美學(xué)者利用B超檢查發(fā)現(xiàn)，正常人群脂肪肝發(fā)病率約為的10%，而肥胖患者的發(fā)病率為0%，嗜酒者的發(fā)病率為7.7%。脂肪肝的發(fā)病機理至今尚未明確，但通常認為脂肪肝的形成與脂肪代謝障礙有關(guān)，是肝細胞脂肪合成增加和氧化減少所致，肝細胞中的甘油三酯、極低密度脂蛋白合成和排出不平衡是形成脂肪肝的原因。目前，高脂血癥動物造模方法各異，但主要有先天性、轉(zhuǎn)基因和化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的三種實驗性動物模型[4]。前兩種由于來源困難和代價昂貴，且與人類脂肪肝的形成特點不符合，限制了其應(yīng)用，導(dǎo)致高脂飼料喂養(yǎng)或灌胃形成的實驗動物模型在國內(nèi)應(yīng)用最為廣泛。但高脂血癥動物模型與其他疾病動物造模比較，存在周期過長、[JP2]費用過高或模型組血脂水平參差不齊等缺點。張東等通過實驗結(jié)果證明，在豬油
和膽固醇的基礎(chǔ)上加入丙基硫氧嘧啶，在10d、20d、30d時CO和LDL均升高、且DL顯著降低，但G未見變化；在豬油和膽固醇的基礎(chǔ)上同時加入膽鹽和丙基硫氧嘧啶，各項指標(biāo)在不同時期差異均有顯著性，說明本配方可以造成理想的高脂血癥模型，且造模所需時間最短，10d即可，穩(wěn)定性較高，隨時間延長，血脂水平也不斷升高。倪鴻昌等[6]又在以上配方基礎(chǔ)上提出用高脂飼料改良方誘導(dǎo)的脂肪肝動物模型，因其病理特征與人類相似，4周成為穩(wěn)定脂肪肝模型，且價格低廉，方法簡單而被廣泛使用。本實驗在倪鴻昌等高脂配方基礎(chǔ)上又加以改動，用高脂飼料乳劑每日灌胃誘導(dǎo)大鼠脂肪肝，鋨酸染色顯示，第14d出現(xiàn)較多的脂滴積累；第28d超過2/3以上的細胞內(nèi)均出現(xiàn)脂滴，并隨時間延長小泡狀脂滴有相互融合的趨勢；第3d由于肝細胞內(nèi)充滿脂肪空泡，將核推向一邊，肝細胞形態(tài)不規(guī)則，肝竇變窄，不規(guī)則。體重小于正常大鼠，肝重大于正常大鼠，可能由于高脂飼料膽固醇高，妨礙鼠的生長發(fā)育，致呈現(xiàn)皮毛蓬亂而無光澤，精神萎靡，食欲不振。
參考文獻
[1] 倪鴻昌，李俊，金涌，等.大鼠實驗性高脂血癥和高脂血癥性脂肪肝模型研究[J].中國藥理學(xué)通報，2004，20（6）：703-706.
[2]曾民德.脂肪肝[J].中華消化雜志，1999，19 （2） ： 120-122.
[3] Brunt EM，JarmeyC G，Di Bisceglie AM，et al.Nonalcoholics teatohepatitis：a Proposal for grading and staging the histological lesions[J].Am J Gastroenterol，1999；94：2467-2474.
[4].Matteoni CA，Younossi ZM，Gramlieh ，et al.Nonalcoholic fattyliverdisease：aspectrum of clinical andpathological sevedty[J].Gastroenterology，1999，116：1413-1419.
張東，武海軍，陳士萍，等.人鼠實驗性高脂血癥五種造模方法的比較[J].中國藥理學(xué)通報，2007，23（9）：124-126.
[6]. 劉嵩，盧笑叢，葛建，等.高脂所致脂肪肝動物模型建立的動態(tài)研究[J].中國藥理學(xué)通報，2006，22（11）：1399-403.
（收稿日期：201.04.23）
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隨著人們膳食結(jié)構(gòu)的改變，加上缺乏運動等原因，脂肪肝的發(fā)病率逐漸增高。目前，西方發(fā)達國家中的脂肪肝發(fā)病率為10%～24%，而我國脂肪肝發(fā)病率也成為病毒性肝炎之后的第二大肝病，上海和廣州兩地，脂肪肝的發(fā)病率就高達20%。如果不及時治療，將會進一步惡化，導(dǎo)致肝纖維化甚至肝硬化，嚴(yán)重影響人們的身體健康，給家庭和社會帶來很大的負擔(dān)。本實驗旨在探討脂肪肝模型的復(fù)制方法，為進一步研究脂肪肝發(fā)病機理提供一種較好的動物模型。
1 材料與方法
1.1 材料
1.1.1 高脂飼料配方 膽固醇（批號：F20030410）、脫氧膽酸鈉（批號：F20030410）、吐溫80（批號：F20030410）、1-2丙二醇（批號：F20030410）均為分析純，夠自西格瑪奧德里奇上海貿(mào)易有限公司；丙賽優(yōu)（批號：0300，上海朝暉藥業(yè)有限公司）；豬油自制。
1.1.2 脂肪乳的配制[1] 按12.%吐溫80、10%1-2丙二醇、0.%丙基硫氧嘧啶、1%豬油、1%脫氧膽酸鈉、%膽固醇的比例配制。先將豬油30g放在200ml的燒杯中，放在磁力攪拌器上加熱至40℃水浴中融化，加入10g膽固醇、1g研細的丙基硫氧嘧啶，充分攪勻，加入適量吐溫不斷攪拌直至乳化現(xiàn)象產(chǎn)生，制成油相。另一燒瓶中加入30ml蒸餾水和1-2丙二醇20ml，加熱至60℃，然后加入膽鹽2g溶解，制成水相。將兩個燒杯液體充分混勻即可成為穩(wěn)定的脂肪乳劑，使用時37℃水浴融。
1.1.3 普通飼料 玉米面3.4%，白面29.%，麩皮12.%，豆粉12%，魚粉8%，酵母粉2%。
1.1.4 試劑盒 G、C測定試劑盒（北京福瑞生物工程公司）；AS、AL考馬斯亮藍蛋白測定試劑盒（南京建成生物工程研究所）。
1. 2 方法 雄性清潔級 Wistar 大鼠28只（SCXK吉-20110-0004），體重（ 200±10）g。隨機抽取8只作為對照組，用生理鹽水灌胃每日1次，3 d后腹腔靜脈抽血行血脂四項及肝功能檢測、肝重測定以及肝臟病理檢查。其余20只大鼠作為高脂乳劑組行脂肪肝模型復(fù)制，用高脂乳劑灌胃每日1次，飼養(yǎng)后的第14、28d各取只大鼠處死，第3d另取10只大鼠和對照組8只大鼠一同處死，腹腔靜脈抽血行血脂四項及生化檢測、肝重測定以及肝臟病理檢查，觀察肝臟脂肪變性程度。實驗前動物禁食12h，用10%的水合氯醛以0.3ml/l00g[2]體重經(jīng)腹腔內(nèi)注射麻醉后開腹，腹下腔靜脈采血，取3ml全血室溫靜置1min，3000r/min離心30min分離血清，備測血脂四項、肝功。各組大鼠于肝右葉取300mg肝組織標(biāo)本，冰水中制成10%的勻漿，4℃4000r/min離心10min，提取上清液，用酶法測定G、C含量。
1.3 檢測指標(biāo)和方法
1.3.1 檢測指標(biāo) AS、AL、C、G、LDL、DL含量；肝勻漿G、C的含量；檢測肝組織病理。
1.3.2 檢測方法 ①肝功能及血脂四項指標(biāo)AS、AL、C、G、LDL、DL采用全自動生化分析儀檢測。②肝勻漿G和C用全自動生化分析儀檢測。③組織病理觀察：病理診斷是判斷脂肪肝程度的金標(biāo)準(zhǔn)。取材后經(jīng)10%福爾馬林固定3h后，梯度酒精逐級脫水，石蠟包埋，冷凍，切片厚μm，E染色觀察肝臟細胞脂肪變程度和范圍。依據(jù)脂肪肝評分標(biāo)準(zhǔn)進行評分。
1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 組織學(xué)療效評估參照Brunt 等[3]制訂的脂肪變分級標(biāo)準(zhǔn)，即0級：肝細胞脂變細胞占0～%；I級：肝細胞脂肪變細胞占%～33%；II級：肝細胞肪變細胞占33%～66%；III級：肝細胞脂肪變細胞占66%以上。采用生化指標(biāo)AS、AL、C、G、LDL、DL，肝勻漿G和C，來判定肝功能和血脂的療效。
1. 統(tǒng)計分析 利用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行整理分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.0表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 實驗動物情況 高脂乳劑灌胃飼養(yǎng)10d后大鼠皮毛蓬亂而無光澤，精神萎靡，食欲不振，體重減輕。生理鹽水組大鼠體重呈增加趨勢。
2.2 大鼠體重、肝重、肝指數(shù) 與生理鹽水組相比，高脂乳劑組肝指數(shù)（肝濕重/體重×100%）在第4周末明顯升高（P<0.0），第周末這種差異性仍然存在。高脂乳劑組大鼠體重明顯小于生理鹽水組，肝重相對于高脂乳劑組呈上升趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.0）。見表1.
2.3 血脂水平情況 高脂乳劑組血清中C、G、LDL-C含量從第2周末就有明顯上升（P<0.0），而DL-C則明顯降低（P<0.0）。且該趨勢在第4、周末仍然存在差異性。見表2、表3.
2. [JP3]肝內(nèi)脂質(zhì)變化 高脂乳劑組肝勻漿G、肝勻漿C從第2周末就有明顯上升（P<0.0），且該趨勢在第4、第周末仍然存在差異性。其中以肝勻漿C變化更為顯著。見表。
2.6 肝臟組織學(xué)改變 高脂乳劑組大體見肝表面有油膩感，鋨酸染色光鏡下第14d肝細胞內(nèi)有少量脂滴，第28d約1/ 3肝細胞含有細顆粒狀脂滴，第3d約2/ 3以上肝細胞內(nèi)出現(xiàn)脂滴，肝竇被擠壓變窄，肝細胞形態(tài)不規(guī)則 。生理鹽水組肝臟則未見以上改變。見圖1。
3 討論
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和膽固醇的基礎(chǔ)上加入丙基硫氧嘧啶，在10d、20d、30d時CO和LDL均升高、且DL顯著降低，但G未見變化；在豬油和膽固醇的基礎(chǔ)上同時加入膽鹽和丙基硫氧嘧啶，各項指標(biāo)在不同時期差異均有顯著性，說明本配方可以造成理想的高脂血癥模型，且造模所需時間最短，10d即可，穩(wěn)定性較高，隨時間延長，血脂水平也不斷升高。倪鴻昌等[6]又在以上配方基礎(chǔ)上提出用高脂飼料改良方誘導(dǎo)的脂肪肝動物模型，因其病理特征與人類相似，4周成為穩(wěn)定脂肪肝模型，且價格低廉，方法簡單而被廣泛使用。本實驗在倪鴻昌等高脂配方基礎(chǔ)上又加以改動，用高脂飼料乳劑每日灌胃誘導(dǎo)大鼠脂肪肝，鋨酸染色顯示，第14d出現(xiàn)較多的脂滴積累；第28d超過2/3以上的細胞內(nèi)均出現(xiàn)脂滴，并隨時間延長小泡狀脂滴有相互融合的趨勢；第3d由于肝細胞內(nèi)充滿脂肪空泡，將核推向一邊，肝細胞形態(tài)不規(guī)則，肝竇變窄，不規(guī)則。體重小于正常大鼠，肝重大于正常大鼠，可能由于高脂飼料膽固醇高，妨礙鼠的生長發(fā)育，致呈現(xiàn)皮毛蓬亂而無光澤，精神萎靡，食欲不振。
參考文獻
[1] 倪鴻昌，李俊，金涌，等.大鼠實驗性高脂血癥和高脂血癥性脂肪肝模型研究[J].中國藥理學(xué)通報，2004，20（6）：703-706.
[2]曾民德.脂肪肝[J].中華消化雜志，1999，19 （2） ： 120-122.
[3] Brunt EM，JarmeyC G，Di Bisceglie AM，et al.Nonalcoholics teatohepatitis：a Proposal for grading and staging the histological lesions[J].Am J Gastroenterol，1999；94：2467-2474.
[4].Matteoni CA，Younossi ZM，Gramlieh ，et al.Nonalcoholic fattyliverdisease：aspectrum of clinical andpathological sevedty[J].Gastroenterology，1999，116：1413-1419.
張東，武海軍，陳士萍，等.人鼠實驗性高脂血癥五種造模方法的比較[J].中國藥理學(xué)通報，2007，23（9）：124-126.
[6]. 劉嵩，盧笑叢，葛建，等.高脂所致脂肪肝動物模型建立的動態(tài)研究[J].中國藥理學(xué)通報，2006，22（11）：1399-403.
（收稿日期：201.04.23）
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