IgA腎病中醫(yī)濕熱證微觀辨證病理指標(biāo)研究

王新榮等

摘要：目的 探討IgA腎病中醫(yī)濕熱證微觀辨證相關(guān)性病理指標(biāo)，為IgA腎病濕熱證候診斷尋找客觀依據(jù)。方法 多家醫(yī)院協(xié)作收集數(shù)據(jù)，對研究對象根據(jù)濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行中醫(yī)辨證并量化評分，同時行腎穿刺活檢病理診斷，判斷IgA熒光強(qiáng)度，進(jìn)行牛津分類、Katafuchi積分和蔣氏評分，分析濕熱證與微觀病理指標(biāo)的關(guān)系。結(jié)果 濕熱證IgA+++～++++相對占比較高，IgA+++與IgA++++中濕熱證組占比明顯高于非濕熱證組；濕熱證組節(jié)段性腎小球硬化或粘連占比、腎小球節(jié)段病變及間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤Katafuchi評分、破壞毛細(xì)血管袢活動性病變蔣氏評分顯著高于非濕熱證組；濕熱證與上述病理指標(biāo)評分呈顯著正相關(guān)，與腎小球球性硬化、腎血管透明變性評分呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論 IgA腎病濕熱證與部分病理特征具有相關(guān)性，將相關(guān)性病理指標(biāo)引入IgA腎病微觀辨證之中可提高辨證準(zhǔn)確率。

關(guān)鍵詞：IgA腎??；濕熱證；微觀辨證；病理指標(biāo)

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.009

中圖分類號：R272.969.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）08-0031-05

Study on Pathological Indicators in TCM Microcosmic Syndrome Differentiation in Dampness-heat Syndrome of IgA Nephropathy WANG Xin-rong1， WAN Ting-xin1， ZHAO Zhu-hua1， WANG Wen-ge2， LI Yin-xia1， YANG Bai-quan3， LI Jian-zhong1， LU Xin-qiang1 （1.Wuwei City Hospital， Wuwei 733000， China；2.Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730000， China；3.Liangzhou District Hospital in Wuwei City， Wuwei 733000， China）

Abstract：Objective To explore the association of pathological indicators with TCM microcosmic syndrome differentiation in dampness-heat syndrome of IgA nephropathy；To find the objective evidence of diagnosis for dampness-heat syndrome of IgA nephropathy. Methods A prospective study was conducted to collect data in multi clinical centers. Patients were diagnosed with TCM syndrome type according to the dampness-heat syndrome diagnostic criteria. Meanwhile， all patients were performed percutaneous renal biopsy， by which the immunofluorescence intensity of IgA nephropathy was assessed. Hass， Oxford， Katafuchi and Jiangs classification methods were used to calculate scores to analyze the relationship of dampness-heat syndrome type and pathological indicators. Results The levels of fluorescence intensity were mainly graded as Ⅲ-Ⅳ in patients of dampness-heat syndrome， but the grades Ⅲ and Ⅳ were significantly higher in dampness-heat syndrome than in others. In the Katafuchi scoring method， the scores for segmental glomerular sclerosis or adhesion， glomerular segmental lesions and interstitial inflammatory cell infiltration were all apparently higher in dampness-heat syndrome compared with others. Jiang scoring method showed that the destroying the capillary loops active lesions score was significantly higher in dampness-heat syndrome than in those of non-dampness-heat syndrome. The findings also showed the positive correlation between the dampness-heat syndrome and these pathological indicators， and the negative correlation between the dampness-heat syndrome and glomerular sclerosis， renal vascular transparent denaturation.

基金項目：甘肅衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目（GSWST2010-12）；甘肅省中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究課題（GZK-2012-54）

通訊作者：萬廷信，E-mail：wantingxin000@sina.com

Conclusion There is apparent correlation between the dampness-heat syndrome of IgA nephropathy and some pathological indicators. Introducing relevant pathological indicators into TCM microcosmic syndrome differentiation of IgA nephropathy can improve diagnostic accuracy.

Key words：IgA nephropathy；dampness-heat syndrome；microcosmic syndrome differentiation；pathological indicator

IgA腎病具有癥狀輕、病理重和病理表現(xiàn)多樣性特點，其中醫(yī)宏觀“四診”表現(xiàn)并不一定反映客觀病情，且中醫(yī)辨證常缺乏客觀性“金標(biāo)準(zhǔn)”或“無證可辨”，傳統(tǒng)辨證模式局限性日益彰顯，已不能適應(yīng)早期臨床診療的需求。濕熱證是IgA腎病最常見的證候類型之一[1]，也是其病情活動、復(fù)發(fā)、加重或難治的主要原因[2]。本研究采用多家醫(yī)院協(xié)作收集數(shù)據(jù)，分析具有中醫(yī)濕熱證的原發(fā)性IgA腎病微觀病理指標(biāo)的變化，探討IgA腎病濕熱證微觀辨證相關(guān)性病理指標(biāo)，為IgA腎病濕熱證的證候診斷尋找客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

同時滿足以下條件者：①腎小球源性血尿或伴不同程度蛋白尿；②腎穿刺活檢符合原發(fā)性IgA腎病病理診斷，即腎小球系膜區(qū)或伴毛細(xì)血管壁有顆粒狀或團(tuán)塊狀I(lǐng)gA沉積[3]，且除外狼瘡性腎炎、過敏性紫癜性腎炎、乙肝病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA腎?。虎壑嗅t(yī)辨證為濕熱證。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

滿足以下條件之一者：①合并較重的心、腦、肝臟疾病，以及造血系統(tǒng)疾病或影響其生存的其他嚴(yán)重疾??；②正在接受激素和/或細(xì)胞毒藥物治療；③已進(jìn)行腎臟替代治療。

1.3 中醫(yī)濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》“中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則”[4]及中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定》[5]制定，并將各主癥分為輕度、中度和重度。（1）主癥：①小溲黃赤、灼熱或澀痛不利。輕度：小溲色黃或小溲灼熱，不影響排尿或尿時尿道隱隱痛，可以忍受；中度：小溲深黃或小溲灼熱或尿痛明顯，排尿不爽；重度：小溲黃赤或小溲灼熱，尿道口充血疼痛或尿痛較重，小便滴瀝或尿閉，局部紅腫。②咽喉腫痛。輕度：咽喉微紅腫，輕度充血；中度：咽喉腫痛，充血或水腫明顯，咽腔縮??；重度：咽喉腫痛，咽腔縮小過半。③癤腫瘡瘍。輕度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑≤1.5 cm，單發(fā)；中度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑>1.5～3 cm或2～3個；重度：皮膚淺表紅腫熱痛，癤腫直徑>3 cm或3個以上。④口苦。輕度：偶覺口苦；中度：晨起口苦；重度：整日口苦。（2）次癥：①口干、口黏；②舌苔黃膩；③脈濡數(shù)或滑數(shù)。主癥3項或主癥2項加次癥1項或主癥1項加次癥3項即可診斷。按級別量化評分，主癥輕度2分、中度3分、重度4分，次癥1項得1分，主癥與次癥得分相加為濕熱證總分?？偡?～8分為輕型，9～11分為中型，12分以上為重型。

1.4 一般資料

2009-2013年于武威市人民醫(yī)院、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院、蘭州大學(xué)第一醫(yī)院、武威市涼州醫(yī)院4家醫(yī)院住院的IgA腎病患者，共354例。中醫(yī)辨證為濕熱證100例（28.25%），非濕熱證254例（71.75%）。濕熱證組男60例，女40例，年齡15～66歲，平均年齡（31.52±12.35）歲，平均病程（16.57±39.45）月；非濕熱證組男140例，女114例，年齡15～72歲，平均年齡（32.53±12.49）歲，平均病程（16.40±32.65）月。2組年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.5 研究方法

1.5.1 病理檢查 所選病例經(jīng)所在醫(yī)院行腎穿刺活檢，集中送蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理研究所進(jìn)行病理檢查。免疫病理標(biāo)本用生理鹽水濕紗布包裹冰凍保存，光鏡、電鏡標(biāo)本分別用10%甲醛、3%戊二醛固定， 2～12 h內(nèi)送檢并進(jìn)行處理，腎組織光鏡切片腎小球數(shù)均在10個以上。根據(jù)文獻(xiàn)[3]判斷標(biāo)準(zhǔn)將IgA熒光強(qiáng)度分為+～++++。根據(jù)牛津分類標(biāo)準(zhǔn)[6-7]進(jìn)行病理分類：系膜增生積分≤0.5為M0，>0.5為M1；有腎小球節(jié)段性硬化/粘連為S1；有內(nèi)皮細(xì)胞增生為E1；腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化皮質(zhì)區(qū)受累26%～50%為T1，>50%為T2。采用Katafuchi標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行半定量評分：腎小球增生1～4分，節(jié)段病變0～4分，球性硬化0～4分；間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤0～3分，間質(zhì)纖維化0～3分，小管萎縮0～3分；血管壁增厚0～3分，透明變性0～3分。采用蔣氏半定量病理評分法[9]對腎小球、間質(zhì)小管及血管活動性和慢性病變進(jìn)行評分：腎小球內(nèi)皮細(xì)胞節(jié)段性增生0～4分，球性增生0～8分；破壞腎小球毛細(xì)血管袢活動性病變節(jié)段性0～4分，球性0～8分；系膜細(xì)胞增生0～2分；系膜基質(zhì)增多0～3分；腎小球節(jié)段性慢性病變0～4分，球性慢性病變0～4分；腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤0～4分；腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化0～4分；小動脈管壁增厚0～1分，玻璃樣變0～1分。

1.5.2 中醫(yī)辨證 各協(xié)作單位分別確定2名中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合主治醫(yī)師以上人員，經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)合格后采集中醫(yī)四診資料，進(jìn)行中醫(yī)辨證及評分，若2位醫(yī)師辨證結(jié)果一致，則確定該證候，若2位醫(yī)師辨證結(jié)果不一致，由第3名高職人員裁定。按照濕熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)將入選病例分為濕熱證組和非濕熱證組。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，Katafuchi評分和蔣氏評分組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，濕熱證評分與腎臟病理積分相關(guān)性采用Kendall's tau-b相關(guān)分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 濕熱證與IgA熒光強(qiáng)度的關(guān)系

2組患者IgA熒光強(qiáng)度分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.592，P<0.01）。濕熱證IgA+++～++++相對占比高，非濕熱證IgA+～++相對占比高，見表1；IgA+++與IgA++++中濕熱證組占比明顯高于非濕熱證組（P<0.05，P<0.01），見表2。

2.2 濕熱證與病理指標(biāo)牛津分類的關(guān)系

濕熱證組節(jié)段性腎小球硬化或粘連占比顯著高于非濕熱證組（P<0.05），見表3。

2.3 濕熱證與病理指標(biāo)Katafuchi積分的關(guān)系

濕熱證組腎小球節(jié)段病變及間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤Katafuchi積分高于非濕熱證組（P<0.05），見表4。

2.4 濕熱證與病理指標(biāo)蔣氏評分的關(guān)系

濕熱證組破壞毛細(xì)血管袢活動性病變節(jié)段性及球性病變評分均高于非濕熱證組（P<0.05），見表5。

2.5 濕熱證與腎臟病理指標(biāo)評分相關(guān)分析

濕熱證總分與腎小球節(jié)段病變、破壞毛細(xì)血管袢節(jié)段性活動性病變、破壞毛細(xì)血管袢球性活動性病變、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤呈顯著正相關(guān)，與腎小球球性硬化、腎血管透明變性呈顯著負(fù)相關(guān)，見表6。

3 討論

IgA腎病是目前全球范圍最常見的原發(fā)性腎小球疾病，中國是高發(fā)地區(qū)，且以青壯年患病為主，需依靠腎活檢病理診斷。中醫(yī)學(xué)雖無IgA腎病之名，但在證候?qū)W研究方面已形成“百家爭鳴”的狀況。著名中醫(yī)腎病學(xué)專家時振聲認(rèn)為濕熱郁滯是腎臟病的主要病機(jī)[10]，陳氏等[1]研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病邪實證候中以濕熱和血瘀證最常見，分別占31.6%和28.9%，應(yīng)用清熱利濕治療?？扇〉昧己眯Ч１M管如此，目前有關(guān)濕熱證微觀辨證研究較少，臨床診斷濕熱證常缺乏客觀化“金標(biāo)準(zhǔn)”，存在主觀性、局限性和不確定性，易造成漏診、誤診和治療上無所適從。因此，有必要探索IgA腎病濕熱證與靶器官微觀病理表現(xiàn)的關(guān)系，尋找微觀辨證依據(jù)。

IgA腎病診斷主要依靠免疫病理，以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積為特征，熒光越強(qiáng)，提示免疫沉積物密度越大。本研究顯示，濕熱證IgA+++～++++占比明顯高于非濕熱證，提示濕熱證IgA沉積密度大。牛津分類是2009年推出的被認(rèn)為較為科學(xué)且普遍應(yīng)用的IgA腎病分類方法，其特點是每個病理參數(shù)都有明確的定義，更能準(zhǔn)確預(yù)測IgA腎病惡化的風(fēng)險和預(yù)后，具有較好的可重復(fù)性[6-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證與節(jié)段性腎小球硬化/粘連具有相關(guān)性，表明IgA腎病濕熱證患者具有腎損害惡化的風(fēng)險，應(yīng)及時治療，防止病變進(jìn)展和惡化。Katafuchi積分系統(tǒng)按照病變嚴(yán)重程度進(jìn)行積分，病理損害越重，評分越高，是一個較為客觀的病理評價系統(tǒng)，常被用于科研工作。蔣氏評分明確區(qū)分了IgA腎病病理活動性病變和慢性病變，尤其強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞新月體、毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死等活動性病變的重要性。本研究發(fā)現(xiàn)，濕熱證腎小球節(jié)段性病變、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及破壞毛細(xì)血管袢活動性病變較為突出，Kendall's tau-b相關(guān)分析進(jìn)一步表明，濕熱證與上述病理指標(biāo)呈顯著正相關(guān)。綜合熒光強(qiáng)度、牛津分類、腎臟病理積分及相關(guān)分析結(jié)果顯示，濕熱證病理損害是以熒光較強(qiáng)、腎小球活動性病變、腎間質(zhì)炎癥病變及節(jié)段性腎小球硬化或粘連為特征。有研究認(rèn)為，IgA腎病濕熱證與感染關(guān)系密切，而感染是腎病免疫反應(yīng)的啟動因子[11]。IgA腎病兼濕熱證候時可能標(biāo)志細(xì)胞免疫處于活化狀態(tài)，細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)釋放增加，免疫復(fù)合物沉積較多，造成腎小球、間質(zhì)的急性病理損傷，且容易出現(xiàn)節(jié)段性慢性病變。

IgA腎病中醫(yī)核心病機(jī)是正虛邪實[12]，而邪實證候的產(chǎn)生不外乎外感與內(nèi)生?！稖?zé)峤?jīng)緯·濕熱病》言“太陰內(nèi)傷，濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱，此皆先有內(nèi)傷，再感客邪”?？梢?，正氣虛損時，濕邪易聚，由于濕性重濁黏滯，病情纏綿，濕郁日久化熱，濕熱膠著，或因感受濕熱邪氣，內(nèi)外相合，戕奪正氣，正邪分爭，導(dǎo)致免疫炎癥反應(yīng)異?；钴S，病情尚急，故病理活動性病變突出。隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)慢性病變，但以腎小球節(jié)段性病變?yōu)橹?。而濕熱證與腎小球球性硬化與血管透明變性呈負(fù)相關(guān)，提示當(dāng)出現(xiàn)球性硬化及血管透明變性時已經(jīng)變生他證，表明濕熱證是中西醫(yī)結(jié)合治療干預(yù)的關(guān)鍵階段。因此，可考慮將IgA+++～++++、破壞毛細(xì)血管袢活動性病變、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤及腎小球節(jié)段性硬化或粘連賦予中醫(yī)學(xué)理論內(nèi)涵，作為IgA腎病濕熱證候診斷的參考指標(biāo)引入微觀辨證之中，積極干預(yù)，以防變生他證導(dǎo)致病變進(jìn)展。

綜上所述，IgA腎病濕熱證具有一定靶器官病理特征，由于傳統(tǒng)中醫(yī)宏觀辨證存在一定的局限性和主觀性，IgA腎病濕熱證的診斷可參考相關(guān)性病理指標(biāo)，將中醫(yī)辨證向微觀化延伸，有望提高IgA腎病辨證準(zhǔn)確率，同時積極治療濕熱證，對于控制IgA腎病活動性病變、延緩腎損害進(jìn)展具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陳香美，陳以平，李平，等.1016例IgA腎病患者中醫(yī)證候的多中心流行病學(xué)調(diào)查及相關(guān)因素分析[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（3）：197- 201.

[2] 萬廷信，趙著華，李建忠，等.IgA腎病證候分布與臨床相關(guān)性研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2009，37（4）：50-54.

[3] 鄒萬忠.腎活檢病理學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2006：24-25， 102-107.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：156-162.

[5] 中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會.IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41（5）：9-10.

[6] Roberts IS， Cook HT， Troyanov S， et al. The Oxford classification of IgA nephropathy：Pathology definitions， correlations， and reproducibility[J]. Kidney Int，2009，76（5）：546-556.

[7] Cattran DC， Coppo R， Cook HT， et al. The Oxford classification of IgA nephropathy：rationale， clinicopathological correlations， and classification[J]. Kidney Int，2009，76（5）：534-545.

[8] Katafuchi R， Kiyoshi Y， Oh Y. Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation[J]. Clin Nephrol，1998，1：1-8.

[9] Jiang L， Liu G， Lv JC， et al. Concise semiquantitative histological scoring system for immunoglobulin A nephropathy[J].

Nephrology（Carlton），2009，14（6）：597-605.

[10] 時振聲.時氏中醫(yī)腎臟病學(xué)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1997：757.

[11] 王麗萍，陳建，莊永澤，等.IgA腎病濕熱證與臨床病理的相關(guān)性研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2008，26（1）：178-180.

[12] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟疾病專業(yè)委員會.IgA腎病西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型的實踐指南[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：583-585.

（收稿日期：2015-01-31；編輯：陳靜）