吉非替尼與多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌比較的Meta分析

樓曉清應(yīng) 茵

·調(diào)查研究·

吉非替尼與多西他賽治療非小細(xì)胞肺癌比較的Meta分析

樓曉清1應(yīng) 茵2

非小細(xì)胞肺癌；吉非替尼；多西他賽；Meta分析

肺癌是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因的第一位[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的80%以上，而晚期NSCLC仍然是不可治愈的疾病[2]。作為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療，多西紫杉醇與異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春瑞濱或最佳支持治療（BSC）相比，均可明顯延長(zhǎng)中位生存期，但Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性明顯[3-4]。培美曲塞作為二線治療藥物與多西紫杉醇相比，療效相當(dāng)而毒性明顯減少，但仍是細(xì)胞毒性藥物[5]。一系列臨床試驗(yàn)的結(jié)果亦顯示，化療對(duì)晚期或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌有效率只有20%～40%，1年生存率僅為35%～45%[6-8]。吉非替尼（gefitinib）是一種口服的分子靶向治療藥物，能夠通過(guò)靶向抑制表皮生長(zhǎng)因子受體上特定的酶，從而阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[9]。目前吉非替尼已較多應(yīng)用于臨床，但仍存在較大爭(zhēng)議。因此，本研究利用Meta分析的方法來(lái)評(píng)價(jià)吉非替尼與傳統(tǒng)治療藥物多西他賽治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：吉非替尼與多西他賽兩種藥物治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的比較；②研究對(duì)象：非小細(xì)胞肺癌患者，至少接受過(guò)1個(gè)療程的化療，肝腎功能、血液學(xué)、心電圖無(wú)明顯異常者；③干預(yù)措施：吉非替尼Vs多西他賽，不限制吉非替尼和其它藥物的劑量和療程。④結(jié)局指標(biāo)：主要的測(cè)量指標(biāo)有：中位生存時(shí)間（media survival）、1年生存率（1-year survival rate）、完全緩解率（complete response，CR）、部分緩解率（partial response，PR）、總有效率（overall response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、TOI（trial outcome index）改善率和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（neutropenia）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②非肺癌方面的研究；③失訪率＞20%，接受其他抗癌治療；④研究數(shù)據(jù)描述不清；⑤數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道的取樣本量較大的一篇。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中文以多西紫杉醇、多西他賽（多西紫杉醇）、泰素帝、吉非替尼、非小細(xì)胞肺癌等為主題詞在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索。英文以“Non-small cell lung cancer”、“NSCLC”、“gefitinib”、“irressa”、“docetaxel”在PubMed、Medline和ISI數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索。檢索時(shí)間的最后期限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2014年8月。未限定語(yǔ)種，對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)我們進(jìn)行了擴(kuò)大檢索。

1.4 資料提取 由兩名研究人員獨(dú)立瀏覽標(biāo)題及摘要選擇相關(guān)文獻(xiàn)，然后下載并閱讀相關(guān)的全文，根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、納入患者、干預(yù)措施及觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，篩選相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。如遇分歧請(qǐng)有關(guān)專(zhuān)家解決。提取的數(shù)據(jù)主要包括：第一作者、發(fā)表年份、中位生存時(shí)間、1年生存率、部分緩解率、總有效率、疾病控制率、TOI改善率、和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 綜合Jadad隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)分法和Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook4.2.6中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要的評(píng)價(jià)項(xiàng)目如下：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用盲法；③是否做到分配隱藏；④有無(wú)失訪或退出，如有，是否采用意向治療分析（ITT）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用Stata9.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。首先通過(guò)計(jì)算Q統(tǒng)計(jì)量及I2值（P＜0.10或者I2＞50%提示有異質(zhì)性）分析各研究間的異質(zhì)性選用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法[10-11]，若各研究間無(wú)顯著異質(zhì)性則采用固定效應(yīng)模型（fixed effectsmodel，F(xiàn)EM）進(jìn)行數(shù)據(jù)合并[12]，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model，REM）[13]。利用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)兩種方法來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚[14-15]。若存在發(fā)表偏倚采用非參數(shù)“DuvalandTweedie”修補(bǔ)法進(jìn)行檢驗(yàn)[16]。敏感性分析采用逐一剔除單個(gè)研究和排除小樣本的研究進(jìn)行檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 Meta分析結(jié)果

2.1.1 中位生存時(shí)間 11個(gè)研究[17-27]報(bào)道，兩種藥物的中位生存時(shí)間（7.6 vs 8.0個(gè)月，P＞0.05；68周vs 70周，P＞0.05；7.1個(gè)月vs 6.9個(gè)月，P＞0.05；6.3個(gè)月vs 6.1個(gè)月，P＞0.05；6.9個(gè)月vs 6.45個(gè)月，P＞0.05；17.5個(gè)月vs 26.8個(gè)月，P＞0.05；7.2個(gè)月vs 6.8個(gè)月，P＞0.05；11.0個(gè)月vs 14.0個(gè)月，P＞0.05；11.5 vs 14.0個(gè)月，P＞0.05；7.5 vs 7.1個(gè)月，P＞0.05），均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明吉非替尼組和多西他賽組對(duì)患者的中位生存時(shí)間影響是無(wú)差別的。

2.1.2 1年生存率 7個(gè)研究報(bào)道了1年生存率[17-19，21-25]，合計(jì)樣本量為2293例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果（Q=3.91，P=0.688；I2=0.0%）顯示沒(méi)有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并結(jié)果為：OR=0.91，95%CI=0.77-1.08（圖1），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的1年生存率沒(méi)有差別。

圖1 1年生存率森林圖

2.1.3 部分緩解率 7個(gè)研究報(bào)道部分緩解率[19-23，25-26]，合計(jì)樣本量為470例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果（Q=5.39，P=0.495；I2=0.0%）顯示沒(méi)有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.65，95%CI=1.04-2.63，有統(tǒng)計(jì)意義。然而當(dāng)文獻(xiàn)[20]被排除時(shí)，其結(jié)果為：OR=1.30，95%CI= 0.79-2.13（圖2），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的部分緩解率沒(méi)有差別。

2.1.4 總有效率 12個(gè)研究報(bào)道總有效率[17-28]，合計(jì)樣本量為2697例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果：Q=15.55，P=0.159；I2=29.3%，顯示研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.69，95%CI=1.34-2.12（圖3），暗示吉非替尼組治療非小細(xì)胞肺癌的總有效率高于與多西他賽組。

圖2 部分緩解率森林圖

圖3 總有效率森林圖

2.1.5 疾病控制率 8個(gè)研究報(bào)道總有效率[18-19，16-26]，合計(jì)樣本量為944例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果：Q=2.80，P=0.903；I2=0.0%，顯示研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并結(jié)果為：OR=1.16，95%CI=0.89-1.52（圖4），提示吉非替尼組與多西他賽組相比較患者的疾病控制率沒(méi)有差別。

圖4 疾病控制率森林圖

2.1.6 TOI改善率 9個(gè)研究報(bào)道總有效率[17-18，21-24，27-29]，合計(jì)樣本量為2389例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果：Q=10.03，P=0.263；I2=20.2%，顯示研究間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并結(jié)果為：OR=2.43，95%CI=1.95-3.03（圖5），提示吉非替尼組治療非小細(xì)胞肺癌的TOI改善率高于與多西他賽組。

圖5 TOI改善率森林圖

2.1.7 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率 7個(gè)研究報(bào)道了總有效率[17-18，20，22-23，25，27]，合計(jì)樣本量為 2387例非小細(xì)胞肺癌患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果，Q=52.92，P＜0.001；I2=88.7%，顯示研究間有極大的異質(zhì)性，因此，此時(shí)不能進(jìn)行合并分析。當(dāng)我們排除文獻(xiàn)[11]，異質(zhì)性為：Q= 5.48，P=0.360；I2=8.8%，此時(shí)我們采用固定效應(yīng)模型，合并的結(jié)果為：OR=0.03，95%CI=0.02-0.06（圖6）。吉非替尼組治療非小細(xì)胞肺癌的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率低于與多西他賽組。受性優(yōu)于多西紫杉醇組。另外，有研究認(rèn)為EGFR高表達(dá)也被認(rèn)為是吉非替尼敏感的一個(gè)因素[32]，INTEREST試驗(yàn)結(jié)果卻未能證明EGFR高表達(dá)者對(duì)吉非替尼更敏感[8]，當(dāng)然也有不同的研究結(jié)果[33]。有關(guān)EGFR突變與病例特點(diǎn)的研究也有文獻(xiàn)報(bào)道[34-35]，它們與吉非替尼療效之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

圖6 中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率森林圖

綜上所述，盡管吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌有一定的優(yōu)勢(shì)，能夠作為非小細(xì)胞肺癌治療的常規(guī)藥物。但是由于吉非替尼的使用受經(jīng)濟(jì)條件等影響，且本研究納入文獻(xiàn)的質(zhì)量參差不齊，因此，吉非替尼的臨床應(yīng)用仍然需高質(zhì)量的臨床研究和經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)支持。

2.2 發(fā)表偏倚 我們采用Begg’s漏斗圖和Egger’s檢驗(yàn)來(lái)研究發(fā)表偏倚，研究結(jié)果顯示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

由于人類(lèi)上皮細(xì)胞系腫瘤都顯示表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族的功能激活，且EGFR的高表達(dá)與肺癌的惡性程度和不良預(yù)后密切相關(guān)[30]。因此，EGFR是一個(gè)重要的分子靶點(diǎn)。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）成為近年來(lái)肺癌治療的研究熱點(diǎn)。吉非替尼（Gifitinib，易瑞沙Iressa）就是一種用于治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物，吉非替尼能夠與EGFR細(xì)胞內(nèi)的ATP結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[31]。

本研究結(jié)果顯示，吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌與多西他賽相比，吉非替尼可以提高非小細(xì)胞肺癌患者的總有效率（OR=1.69，95%CI=1.34-2.12）、TOI改善率（OR=2.43，95%CI=1.95-3.03）。但由于完全緩解、部分緩解、總有效率和生活質(zhì)量等指標(biāo)受觀察者的主觀因素影響比較大，所以我們不能排除選擇偏倚的存在，因此仍需高質(zhì)量的研究證明其有效性。本研究也發(fā)現(xiàn)吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌與多西他賽相比，降低了中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率（OR=0.03，95% CI=0.02-0.06），顯示吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的安全性及耐受性優(yōu)于多西紫杉醇組。而且在所入選的研究中大部分研究都證實(shí)了吉非替尼安全性及耐

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（收稿：2014-09-26 修回：2014-12-24）

浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科研項(xiàng)目（No.2013LYZD009）

1浙江省慈溪市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室（慈溪 315300）；2浙江省立同德醫(yī)院臨床藥學(xué)室（杭州 310012）

應(yīng)茵，Tel：13858024909；E-mail：kingadams@163.com