黃連素聯(lián)合甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對(duì)血Hcy和hs-CRP水平的影響

葉愛麗 趙紅霞 龔利亞

黃連素聯(lián)合甲鈷胺治療初診2型糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及對(duì)血Hcy和hs-CRP水平的影響

葉愛麗 趙紅霞 龔利亞

2型糖尿??；周圍神經(jīng)病變；甲鈷胺；黃連素

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，臨床報(bào)道DPN患病率20%～90%[1]。DPN常累及患者的運(yùn)動(dòng)、感覺和自主神經(jīng)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)及感覺障礙，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，早期發(fā)現(xiàn)DPN，采取合理的治療措施，以減慢或阻止其病情進(jìn)展非常重要。文獻(xiàn)[2]報(bào)道，臨床應(yīng)用黃連素治療2型糖尿病神經(jīng)病變有效。甲鈷胺是DNP對(duì)癥治療的第一階梯用藥[1]。本研究旨在觀察黃連素聯(lián)合甲鈷胺治療初診2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）周圍神經(jīng)病變療效及其對(duì)血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2011年1月—2013年12月本院內(nèi)分泌科收住院的初診T2DM周圍神經(jīng)病變患者74例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組38例，男22例，女16例，年齡30～67歲，平均（50.2±5.4）歲；糖尿病病程3～11年，平均（7.8±4.2）年；體質(zhì)指數(shù)（BMI）（26.1±7.2）kg/m2。對(duì)照組36例，男19例，女17例，年齡32～65歲，平均（48.7±6.6）歲；糖尿病病程4～10年，平均（8.2±4.7）年；體質(zhì)指數(shù)（BMI）（25.8± 6.9）kg/m2。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0.5），具有可比性。所有觀察對(duì)象均自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[3]標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1mmol/L，或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2h血糖值≥11.1mmol/L。

1.3 DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]①明確的糖尿病病史或至少有糖代謝異常的證據(jù)；②在診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；④以下5項(xiàng)檢查中有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上異常則診斷為DPN：a.溫度覺異常；b.尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；c.振動(dòng)覺異常；d.踝反射消失；e.神經(jīng)傳導(dǎo)速度有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上減慢。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴有出血性病變、急性感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重肝腎功能異常、心功能不全及糖尿病酮癥酸中毒者；其他病變導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變；有Hcy尿家族史者；過敏體質(zhì)或?qū)租挵酚行С煞诌^敏者；精神障礙者；妊娠期和哺乳期婦女。

2 治療方法

兩組均給予糖尿病健康宣教、控制飲食、控制血糖、降壓、降脂等常規(guī)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組同時(shí)給予甲鈷胺片（商品名：彌可保，規(guī)格：0.5mg/片），1次0.5mg，1天3次，口服，連續(xù)12周。觀察組同時(shí)給予甲鈷胺片（劑量、用法同對(duì)照組）和鹽酸小檗堿片（商品名：黃連素片，規(guī)格：100mg/片），1次300mg，1天3次，飯后服，連續(xù)12周。

表1 兩組治療前后TSS評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后TSS評(píng)分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；TSS：SYDNEY神經(jīng)病變主覺癥狀問卷

組別觀察組例數(shù)38對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后疼痛2.31±0.54 1.94±0.49**△2.39±0.43 2.16±0.37*灼熱感3.12±0.61 2.73±0.52**△3.24±0.58 2.97±0.44*感覺異常2.72±0.46 2.24±0.39**△2.81±0.57 2.49±0.48*麻木2.61±0.64 2.02±0.55**△2.56±0.51 2.29±0.43**總評(píng)分10.79±1.85 8.87±1.77** 11.03±1.92 9.89±1.78*

表2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（m/s，±s）

表2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較（m/s，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；MNCI：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度；SNCV：感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度

組別觀察組例數(shù)38 MNCV SNCV對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后正中神經(jīng)39.46±1.77 40.48±1.69*△38.86±1.58 39.64±1.67*尺神經(jīng)40.49±1.86 41.64±1.94*△39.87±1.78 40.75±1.82*脛神經(jīng)39.28±1.74 40.34±1.78*△38.62±1.69 39.47±1.88*正中神經(jīng)39.73±1.74 40.83±1.91*△38.66±1.85 39.72±1.76*腓腸神經(jīng)36.49±1.79 37.48±1.94*△35.74±1.83 36.59±1.77

觀察指標(biāo)：①采用國際通用的SYDNEY神經(jīng)病變主覺癥狀問卷（total tymptoms tcore，TSS），對(duì)下肢及足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻率分別給予0～3.66分評(píng)分，計(jì)算總評(píng)分[4]；②神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）測(cè)定，兩組治療前后應(yīng)用肌電圖儀（Key-point）檢測(cè)雙側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）；③血漿同型半胱氨酸（Hcy）采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定；④血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive3 C-reactive protein，hs-CRP）水平采用免疫散射比濁法測(cè)定。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS12.0軟件對(duì)觀測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5]標(biāo)準(zhǔn)。顯效：肢體感覺異常癥狀、體征完全消失，肌電圖NCV恢復(fù)正?；蜉^前增加≥5m/s；有效：肢體感覺異常癥狀、體征明顯減輕，NCV較前增加＜5.0m/s；無效：肢體感覺異常癥狀、體征和肌電圖無明顯改善甚至惡化。

3.2 臨床療效 觀察組38例中顯效22例，有效11例，無效5例，總有效率91.7%；對(duì)照組36例中顯效12例，有效10例，無效14例，總有效率為61.1%。兩組間比較，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（χ2=5.136，P＜0.05）。

3.3 兩組治療前后TSS評(píng)分比較 兩組治療后肢體感覺異常均明顯改善，疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木等TSS評(píng)分較治療前均顯著改善（P＜0.05或P＜0.01）；兩組治療后TSS評(píng)分比較，觀察組改善明顯優(yōu)于對(duì)照組（P均＜0.05），見表1。

3.4 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 兩組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；觀察組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

3.5 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較 治療后兩組血Hcy、hs-CRP水平較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組治療后血hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.01），觀察組治療后Hcy水平雖較觀察組降低，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0.5），見表3。

表3 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血Hcy、hs-CRP水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△△P＜0.01；Hcy：血清同型半胱氨酸

觀察組38對(duì)照組36治療前治療后治療前治療后16.07±2.12 14.17±1.69** 16.15±2.07 14.98±1.95* 10.82±2.09 4.26±1.74**△△10.94±2.12 6.19±1.95**

4 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN)）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者致殘、生存質(zhì)量下降的重要原因[6]。目前，DPN確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為是由代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、細(xì)胞因子異常、氧化應(yīng)激，以及免疫因素等多因素共同發(fā)揮作用的結(jié)果[7]。

研究表明，糖尿病（DM）患者醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性顯著高于正常人，患者體內(nèi)多元醇通路代謝活躍。多元醇通路的關(guān)鍵限速酶—醛糖還原酶（AR）活性升高是糖尿病神經(jīng)病變（DPN）發(fā)生、發(fā)展的重要原因[8]。Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，是一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸。血Hcy水平增高，與動(dòng)脈粥樣硬化具有密切聯(lián)系，不僅是心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而且與2型糖尿病相關(guān)，高Hcy血癥是DPN的重要危險(xiǎn)因素[9]。

高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，Hhcy）導(dǎo)致DPN的可能機(jī)制是：高水平Hcy對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有直接細(xì)胞毒性作用，或通過Hcy在細(xì)胞中堆積，促進(jìn)氧自由基和過氧化氫生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷和毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)營養(yǎng)障礙，神經(jīng)纖維缺血和神經(jīng)纖維的缺失，進(jìn)而出現(xiàn)周圍神經(jīng)的并發(fā)癥[10]。C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。研究表明，CRP在DM的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著致病作用[11-12]。DPN患者血Hcy水平與炎性介質(zhì)hs-CRP呈顯著正相關(guān)，提示Hcy可能通過激活炎性反應(yīng)，進(jìn)一步通過內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙等機(jī)制導(dǎo)致DPN的發(fā)生[10]。

鹽酸黃連素又叫鹽酸小檗堿，是從含小檗堿植物藥中提取的生物堿，具有廣譜抗菌消炎作用。研究[13]表明，黃連素能通過有效改善胰島素抵抗使機(jī)體的胰島素敏感性增加，從而起到降糖作用，黃連素在體內(nèi)外均可抑制AR活性，使神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯改善[14]。甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，在由同型半胱氨酸（Hcy）合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。甲鈷胺可能直接轉(zhuǎn)運(yùn)入神經(jīng)組織細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的核酸、蛋白質(zhì)及脂肪的新陳代謝，刺激軸漿細(xì)胞的合成，使軸突受損區(qū)再生、修復(fù)[15]。本組結(jié)果顯示，黃連素聯(lián)合甲鈷胺治療DPN，能改善DPN患者癥狀、體征評(píng)分（P＜0.01），提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度（P＜0.05），顯著降低血Hcy、hs-CRP水平（P＜0.01），臨床療效顯著，總有效率達(dá)到91.7%，明顯優(yōu)于單用甲鈷胺治療者（P＜0.05）。

本研究結(jié)果顯示，在有效控制血糖的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用黃連素和甲鈷胺是治療DPN的有效、可行措施，有助于提高療效，改善DPN患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)制定.糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)\療規(guī)范（征求意見稿）［J］.中國糖尿病雜志，2009，17（8）：638-640.

［2］王雪茵，高文遠(yuǎn)，蔡兵，等.黃連素治療2型糖尿病的機(jī)制及臨床療效［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23（6）：441-444.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2010年版）［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2011，3（6）：54-59.

［4］Ametov AS1，Barinov A，Dyck PJ，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alphalipoic acid：the SYDNEY trial［J］.Diabetes Care，2003，26（3）：770-776.

［5］衡先培.糖尿病性神經(jīng)病變?cè)\斷與治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：49-52.

［6］潘龍瑞，藍(lán)星蓮，朱克剛，等.黃連素對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)損傷的保護(hù)作用［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，19（5）：534-536.

［7］余俊先，張銀娣.糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及藥物治療［J］.中國醫(yī)刊，2007，9（42）：66-69.

［8］張婷，陳美娟.黃連素在糖尿病中作用的研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4（22）：246-248.

［9］劉丹，劉歡，白然，等.血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2013,34(2B):37-39.

［10］吳慶慶，周少雄，李琛，等.血漿同型半胱氨酸和炎性反應(yīng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（8）：847-849.

［11］Rodríguez-Morán M1，Guerrero-Romero F.Elevated concentrations of C-reactive protein in subjects with type 2 diabetes mellitus are moderately influenced by glycemic control［J］.JEndocrinol Invest，2003，26（3）：216-221.

［12］王晶，楊秋平，李艷華，等.超敏C反應(yīng)蛋白與2型糖尿病及冠狀動(dòng)脈硬化的相關(guān)性［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（18）：4531-4532.

［13］王雪茵，高文遠(yuǎn)，蔡兵，等.黃連素治療2型糖尿病的機(jī)制及臨床療效［J］.解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2007，23（6）：441-443.

［14］劉長山，王秀軍，柳林，等.黃連素對(duì)醛糖還原酶活性的抑制及其防治糖尿病神經(jīng)病變的臨床意義［J］.中國中藥雜志，2002，27（12）：950-952.

［15］傅明捷，何明坤，王艷，等.甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療老年糖尿病周圍神經(jīng)病變42例［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（8）：1892-1893.

（收稿2015-01-19 修回：2015-01-23）

浙江蕭山醫(yī)院內(nèi)分泌科（杭州 311202）

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