Xa因子抑制劑對急性冠脈綜合征療效及安全性的Meta分析

蔣小波 楊 帆 陳 剛 韓乾國

急性冠脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠狀動脈粥樣斑塊破裂、出血、血栓形成為病理基礎(chǔ)，并因此導(dǎo)致冠狀動脈不同程度狹窄或閉塞，引起心肌缺血甚至梗死的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛（Unstable Angina，UA）、非ST段抬高型心肌梗死（Non－ST－segment Elevation MyocardialⅠnfarction，NTEMⅠ）和ST段抬高型心肌梗死（ST－segment Elevation Myocardial Ⅰnfarction，STEMⅠ）。冠狀動脈粥樣斑塊破裂后，組織因子暴露并與FⅤⅠⅠa形成復(fù)合物，激活Xa因子（FXa），經(jīng)外源性凝血通路，瀑布式活化凝血酶，以及不斷激活血小板，導(dǎo)致血栓性疾病如ACS等的發(fā)生。臨床針對ACS常采用抗血小板、抗凝藥物治療，有報道表明抗血小板藥物（阿司匹林及氯吡格雷）雖可使ACS突發(fā)性心血管臨床事件顯著降低，但仍有相當部分患者再發(fā)缺血事件［1］，特別是合并糖尿病及外周血管病等高風險人群的再發(fā)幾率更高［1］；阿司匹林聯(lián)合抗凝藥物（華法林）也可以降低ACS的發(fā)生率，但又發(fā)現(xiàn)出血風險顯著增加［2］。因此，尋找更加有效、負作用少的ACS治療藥物愈顯迫切。新型口服抗凝藥物FXa抑制劑（阿哌沙班、利伐沙班、達瑞沙班、依度沙班）在此背景下面市并用于臨床。與華法林等相比，該類藥物不易受食物及其它藥物等的干擾，勿需長期監(jiān)測用藥，且對預(yù)防心房顫動、卒中風險的安全性及有效性已獲證實，也受到相關(guān)指南［3，4］推薦，但其治療ACS的療效及安全性（全因死亡、心肌梗死、卒中、顯著出血等）臨床觀察結(jié)果仍存在差異。本文通過Meta分析對此進行系統(tǒng)評價，以期更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“FXa抑制劑”、“阿哌沙班”、“利伐沙班”、“達瑞沙班”、“依度沙班”、“急性冠脈綜合征”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫，以“factor Xa inhibitor”、“Apixaban”、“Rivaroxaban”、“Darexaban”、“Edoxaban”、“acute coronary syndrome”為英文關(guān)鍵詞，在Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase檢索相關(guān)文獻。時間跨度從建庫至今。

檢索步驟：（1）檢索相關(guān)的系統(tǒng)評價／Meta分析；（2）進一步檢索相關(guān)原始文獻，并對所獲取文獻進行分析，進一步確定檢索關(guān)鍵詞；（3）運用所有相關(guān)關(guān)鍵詞進行檢索，對初步符合標準的文獻，再行全文閱讀；（4）通過對所獲得文獻的參考文獻進一步檢索。

1.2 文獻納入和排除

1.2.1 納入所有關(guān)于FXa抑制劑治療ACS的隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 病例：（1）納入病例：①近期（7天）發(fā)作的ACS患者，包括 UA、NTEMⅠ、STEMⅠ；②年齡大于18歲；③包括1種或1種以上缺血事件的危險因素：年齡大于65歲、糖尿病、既往有心肌梗死、外周血管病、心力衰竭（左室射血分數(shù)＜40%）、腎功能損害。（2）排除病例：嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜20ml／min）、活動性出血、心源性休克。

1.2.3 干預(yù)措施：干預(yù)組采用FXa抑制劑＋阿司匹林或FXa抑制劑＋阿司匹林＋氯吡格雷治療；對照組采用阿司匹林或阿司匹林＋氯吡格雷治療。

1.2.4 結(jié)局指標：有效終點主要包括全因死亡、心肌梗死及卒中。安全終點（抗栓治療主要負作用）的主要出血事件包括顱內(nèi)、椎管、心包或腹膜后等出血。采用國際血栓與止血委員會（ⅠSTH）或心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TⅠMⅠ）評分指南確定。

1.2.5 排除：重復(fù)文獻、文獻綜述、非RCT、無法通

過原文獲得主要研究數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻提取及質(zhì)量評價

文獻提取由3名研究人員獨立進行，通過閱讀全文，對符合納入標準的研究進行獨立提取。主要內(nèi)容為：發(fā)表時間、研究機構(gòu)、實驗設(shè)計、研究對象、具體干預(yù)措施和結(jié)局指標等的分析。

文獻質(zhì)量評價：對納入研究進行偏倚風險評估，主要包括：（1）是否采用隨機分組方法；（2）是否采用分配隱藏；（3）是否實施盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；（5）是否為選擇性結(jié)果報道；（6）是否有其它潛在偏倚風險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Review5.1軟件對納入研究資料進行綜合分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）作為分析統(tǒng)計量。首先通過χ2對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準α＝0.10。當P＞0.1及Ⅰ2＜50%時，說明同類研究具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；當P＜0.1及Ⅰ2≥50%時，通過判斷各研究間異質(zhì)性來源，確定在臨床上不存在異質(zhì)性時，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析，若有臨床異質(zhì)性，進一步采用亞組分析及敏感性分析以減少異質(zhì)性影響。若無法判斷異質(zhì)性來源，則采用描述性分析。合并效應(yīng)采用Z檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢出131篇相關(guān)文獻。通過閱讀文獻摘要，剔除重復(fù)研究43篇；進一步通讀全文，剔除綜述或?qū)嶒炑芯?9篇；剔除不符合前述納入標準研究33篇；最終納入6個RCT。各納入研究的一般情況見表1。

表1 納入研究的一般情況

圖1 納入研究風險偏倚百分比

圖2 6個納入研究各別風險偏倚圖

圖3 不同劑量FXa抑制劑治療ACS的全因死亡風險

2.2 納入研究質(zhì)量的偏倚分析

6篇RCT結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，且對所期望的結(jié)局指標均有報道，不存在選擇性結(jié)果報道。6篇RCT對隨機分組和其它潛在偏倚均未詳細描述，視為不確定。見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 不同劑量FXa抑制劑治療ACS的全因死亡風險：根據(jù)6篇RCT治療ACS的FXa抑制劑用量，分為低劑量組（FXa抑制劑＜20mg／天）、中劑量組（20mg≤FXa抑制劑＜40mg／天）、高劑量組（FXa抑制劑≥40mg／天）。文獻顯示三種劑量FXa抑制劑均不能明顯降低ACS患者的全因死亡風險，統(tǒng)計分析結(jié)果分別為［RR＝0.92，95%CⅠ（0.80，1.07）］、［RR＝0.95，95%CⅠ（0.48，1.87）］、［RR＝0.97，95%CⅠ（0.38，2.52）］。見圖3。

2.3.2 不同劑量FXa抑制劑治療ACS患者的再發(fā)心肌梗死風險：6篇RCT的治療分組同2.3.1。療效顯示低劑量組可以降低ACS患者再發(fā)心肌梗死風險［RR＝0.87，95%CⅠ（0.77，0.98）］，而中劑量和高劑量組不能明顯降低ACS患者再發(fā)心肌梗死風險［RR＝0.81，95%CⅠ（0.53，1.24）］、［RR＝0.73，95%CⅠ（0.39，1.39）］。見圖4。

圖4 不同劑量FXa抑制劑對ACS患者再發(fā)心肌梗死風險的影響

2.3.3 FXa抑制劑治療ACS患者的再發(fā)缺血性卒中風險：6篇RCT中ACS患者經(jīng)FXa抑制劑治療后，結(jié)果顯示FXa抑制劑不能明顯降低ACS患者再發(fā)缺血性卒中的風險［RR＝0.98，95%CⅠ（0.74，1.31）］。見圖5。

2.3.4 FXa抑制劑治療ACS患者的主要出血事件風險：6篇RCT的治療分組同2.3.1。療效顯示三種劑量FXa抑制劑均可增加ACS患者發(fā)生出血事件的風險。統(tǒng)計分析結(jié)果分別為 ［RR＝2.31，95%CⅠ（1.66，3.21）］、［RR＝6.69，95%CⅠ（2.73，16.43）］、［RR＝6.23，95%CⅠ（2.75，14.14）］。見圖6。

圖5 FXa抑制劑對ACS患者再發(fā)缺血性卒中風險的影響

圖6 不同劑量FXa抑制劑對ACS患者主要出血事件的影響

3 討 論

3.1 納入研究總體質(zhì)量

本文納入的6個研究均為隨機、雙盲、多中心RCT，所有研究的干預(yù)組與對照組間年齡、危險因素及藥物治療情況等基線資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），并詳細描述了隨訪時間、失訪病例、失訪率及失訪原因［5－10］。但所納入研究均沒有詳細敘述隨機序列的產(chǎn)生，因此隨機化程度可能對結(jié)局的影響存在偏倚。其次，本文未對不同腎功能進行分析，可能對出血風險評估存在一定影響。

3.2 研究結(jié)果分析

本Meta分析結(jié)果表明，與對照組比較，加用低劑量FXa抑制劑可以降低ACS患者再發(fā)心肌缺血事件風險，但同時增加患者出血風險。而且FXa抑制劑并不能降低ACS患者的卒中風險及全因死亡風險。因此，在ACS的二級預(yù)防中，加用低劑量FXa抑制劑只可能對降低再發(fā)心肌缺血事件風險獲益。但其在降低患者卒中風險、死亡風險和出血風險方面與既往抗血小板（阿司匹林＋氯吡格雷或阿司匹林）治療比較，其臨床效果及安全性并無明顯優(yōu)勢。

3.3 本文的局限性

盡管本文嚴格按照公認有效地檢索策略檢索到一定數(shù)量的相關(guān)文獻，但由于語種及數(shù)據(jù)庫更新速度的局限性，少量近期發(fā)表的非英語和漢語文獻以及尚待發(fā)表的研究未獲納入，因而對研究結(jié)果可能產(chǎn)生影響。因此，對于ACS及合并房顫患者應(yīng)用FXa抑制劑的療效和安全性尚需進一步研究證實。