乙型肝炎表面抗原陽性對抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響

賴曉宇 黃培生 劉桂芬

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·論著·

乙型肝炎表面抗原陽性對抗結(jié)核藥物性肝損傷的影響

賴曉宇 黃培生 劉桂芬

結(jié)核, 肺/藥物療法; 抗結(jié)核藥; 藥物性肝損傷; 乙型肝炎表面抗原

肺結(jié)核是由于患者肺部受到結(jié)核分枝桿菌感染后發(fā)生的肺部感染性疾病，是一種常見病、多發(fā)病，屬于嚴重的公共衛(wèi)生問題[1-2]。我國對肺結(jié)核患者極為重視，免費為肺結(jié)核患者提供抗結(jié)核組合藥，減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，降低了我國結(jié)核病的發(fā)病率。隨著醫(yī)學(xué)水平的發(fā)展，利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物聯(lián)合規(guī)范化運用，肺結(jié)核的治療效果得到了有效的提高。但是臨床治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分抗結(jié)核藥物會對患者肝功能造成不同程度的損傷，甚至可導(dǎo)致治療的中斷及病程延長[3-4]。本研究通過對肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療后肝功能損傷進行分析研究，為臨床結(jié)核病治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

資料和方法

一、診斷標準

肺結(jié)核診斷標準：參照中華醫(yī)學(xué)會《抗結(jié)核藥品使用手冊》中肺結(jié)核相關(guān)診斷標準擬定[5]。

肝損傷的診斷標準：以血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及血清總膽紅素(TBL)作為判斷依據(jù)。ALT≥2×正常值上限(upper limits of normal，ULN)或TBL≥2×ULN[6]。

二、納入標準及排除標準

納入標準：(1)符合診斷標準患者；(2)年齡20～75歲；(3)與患者及家屬簽署知情同意書；(4)治療前肝功能均正常；(5)所有患者均未接受抗病毒治療及預(yù)防性護肝治療。

排除標準：(1)使用其他對肝臟有損傷的藥物；(2)患有心、肝、腎等嚴重疾病及精神病患者；(3)有長期飲酒史患者；(4)未按規(guī)定未能及時用藥并影響療效判定者；(5)合并其他病毒性肝炎及慢性肝病者；(6)HIV感染者。

三、一般資料

收集2010年2月至2014年1月來我站就診的活動性肺結(jié)核患者190例，病程1～11年，治療前均進行乙型肝炎(簡稱“乙肝”)表面抗原(HBsAg)檢測，其中HBsAg陰性者82例(對照組)，HBsAg陽性者108例(觀察組)，后者加測乙肝5項指標。對照組，其中男53例，女29例，年齡20～71歲，平均年齡(48.46±7.25)歲。觀察組按乙肝5項指標檢測結(jié)果分為：單陽(僅HBsAg陽性)58例，其中男37例，女21例，年齡21～69歲，平均年齡(49.12±8.35)歲；小三陽[HBsAg、乙肝E抗體(hepatitis B E antibody，HBeAb)、抗乙肝核心抗體(anti hepatitis B core antibody，抗HBC)]均為陽性31例，其中男20例，女11例，年齡22～72歲，平均年齡(49.84±9.04)歲；大三陽(HBsAg、HBeAg、抗HBC)均為陽性19例，其中男12例，女7例，年齡20～67歲，平均年齡(47.56±7.12)歲。組間在性別(χ2=0.48,P>0.05)、年齡(t=1.02，P>0.05)、年齡≥60歲所占比率(χ2=0.625，P>0.05)、病程(χ2=0.86，P>0.05)、文化程度(χ2=0.75，P>0.05)和體質(zhì)量(χ2=0.87，P>0.05)等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

四、治療及處理方法

常規(guī)治療處理：兩組患者均采用抗結(jié)核化療方案，抗結(jié)核治療中未使用預(yù)防性護肝藥物及抗病毒治療。異煙肼(H)0.30 g·d-1·次-1，利福平(R)(0.45～0.60) g·d-1·次-1(體質(zhì)量小于50 kg用0.45 g，體質(zhì)量大于50 kg用0.60 g)，乙胺丁醇(E)0.75 g·d-1·次-1，吡嗪酰胺(Z)1.50 g·d-1·次-1?？菇Y(jié)核藥物均為每日頓服?；煼桨福?HRZE/4HR?；?個月，每15 d檢測1次患者肝功能情況，出現(xiàn)肝功能損傷后7 d檢測1次。

肝損傷處理：(1)單純轉(zhuǎn)氨酶異?；蜉p度肝損傷，轉(zhuǎn)氨酶<3倍ULN,無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(2)轉(zhuǎn)氨酶≥3 ULN，有癥狀或血膽紅素≥3 ULN，停用利福平或吡嗪酰胺，保肝治療密切觀察。(3)轉(zhuǎn)氨酶≥5 ULN，立即停用所有抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴重肝損傷住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)積極采取搶救措施。護肝藥用復(fù)方甘草酸苷注射液(美能)40 mg/次，1次/d，靜脈滴注。

五、設(shè)備及試劑來源

采用全自動生化分析儀(iChem 340，深圳市庫貝爾生物科技有限公司)檢測血清ALT、TBL，乙肝血清標記物5項檢測(酶聯(lián)免疫法)采用北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司試劑盒。

六、觀察指標

觀察并記錄全部患者出現(xiàn)肝功能損傷的例數(shù)、ALT、TBL值的變化情況、肝損傷發(fā)生及恢復(fù)時間。肝損傷診斷由2名主治以上醫(yī)師采用雙盲法按診斷標準嚴格交叉復(fù)核診斷，如有分歧經(jīng)討論或由第三名研究者協(xié)助診斷。生化指標的檢測嚴格按照實驗室操作流程進行，并且由1名中級職稱檢驗師進行質(zhì)量控制及指標結(jié)果的校對。

七、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者出現(xiàn)肝功能損傷情況比較

觀察組出現(xiàn)肝功能損傷33例，肝損傷率30.56%；對照組出現(xiàn)肝功能損傷10例，肝損傷率12.20%；觀察組經(jīng)抗結(jié)核治療后肝損傷率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.974，P<0.01)(表1)。

表1 兩組患者出現(xiàn)肝功能損傷情況比較

二、觀察組不同程度乙型肝炎病毒(HBV)感染患者的肝損傷率比較

單陽患者肝損率為15.52%，小三陽患者肝損傷率為35.48%，大三陽患者肝損傷率為68.42%，見表2。隨HBV感染程度的加重(單陽、小三陽、大三陽)肝損傷率呈上升趨勢，小三陽患者肝損傷率與單陽比較，χ2=4.623，P<0.05；大三陽患者肝損傷率與單陽比較，χ2=1.963，P<0.05；大三陽患者肝損傷率與小三陽比較，χ2=5.120，P<0.05，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 觀察組不同程度HBV感染患者的肝損傷率比較

三、 兩組患者肝損傷程度比較

觀察組抗結(jié)核治療后ALT、TBL指標及肝損傷恢復(fù)時間均顯著大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)(表3)。

四、對照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發(fā)生時間比較

HBV感染患者肝損傷發(fā)生的高峰期集中在15 d內(nèi)，單陽與對照組在15 d內(nèi)發(fā)生肝損傷的率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.805，P>0.05)，而小三陽與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.946，P<0.01)，大三陽與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=36.827，P<0.01)，小三陽與大三陽比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=50 702，P<0.05)。其中15 d內(nèi)對照組發(fā)生肝損傷率為1.22%，單陽肝損傷率為3.45%，小三陽肝損傷率為16.13%，大三陽肝損傷率為47.37%(表4)。

表3 兩組患者治療后ALT、TBL、肝損傷恢復(fù)時間比較

表4 對照組及觀察組不同HBV感染患者肝損傷發(fā)生時間比較

注 括號外的數(shù)據(jù)代表各組患者在此時間范圍內(nèi)發(fā)生肝損傷的例數(shù)，括號內(nèi)的數(shù)據(jù)代表各組患者在此時間范圍內(nèi)發(fā)生的肝損傷率(%)

討 論

目前臨床治療肺結(jié)核主要以早期、適量、聯(lián)用、規(guī)律、全程為治療原則，不同的病癥采用不同的藥物治療方法[7-8]。常見的治療肺結(jié)核的方法為抗結(jié)核藥物治療。有研究結(jié)果顯示，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者肝損傷的發(fā)生率在10%～30%。隨著全球抗結(jié)核疫情的蔓延，抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的藥物性肝損傷已經(jīng)位居藥物性肝病的第三位，占藥物性肝炎的40%左右[9]。引起肝損傷常見的抗結(jié)核藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺，同時在治療時聯(lián)合用藥提高肝損傷的發(fā)生率[10]。這些藥物主要是通過藥物本身或代謝產(chǎn)物的不良反應(yīng)直接或間接的對肝細胞產(chǎn)生毒性，主要表現(xiàn)于肝細胞壞死、變性、肝內(nèi)淤膽，阻斷肝細胞重要的代謝途徑及膽汁排泄功能等間接的損傷肝細胞[11]。肝損傷檢測指標表現(xiàn)在ALT、AST、TBL等指標的異常升高。藥物性肝炎是最主要的不良反應(yīng)，可直接影響患者治療規(guī)則、全程服藥及抗結(jié)核療效[12-13]。HBsAg陽性患者無論其肝功能是否正常，其肝臟均存在不同程度的病理損傷。肝臟損傷時，肝血流灌注異常，血流量減少，從而降低藥物的清除率[14]。

本研究結(jié)果顯示，肺結(jié)核合并HBV感染患者抗結(jié)核治療后肝損傷率顯著高于非合并HBV感染者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。且對肺結(jié)核合并HBV感染患者中不同HBV感染程度的肝損傷率分析發(fā)現(xiàn)，隨著HBV感染的加重(單陽、小三陽、大三陽)，肝損傷率呈上升趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過對兩組患者治療前后ALT、TBL指標及肝功能恢復(fù)時間檢測發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核合并HBV感染患者治療后，ALT、TBL指標及肝功能恢復(fù)時間顯著高于非合并HBV感染患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，同時發(fā)現(xiàn)肝損傷發(fā)生的時間集中在抗結(jié)核治療的1個月內(nèi)，尤其合并HBV感染患者肝損傷發(fā)生的高峰為15 d內(nèi)，并隨著HBV感染程度的加深發(fā)生的時間越早，說明抗結(jié)核治療對肺結(jié)核合并HBV感染患者肝功能的損傷程度遠遠超過對非HBV感染患者的損傷，因此可以得出，HBV感染是肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的危險因素之一。肺結(jié)核患者治療前進行乙肝表面抗原檢測尤其重要，并密切監(jiān)測合并HBV感染者的肝功能情況，對這類患者治療開始階段宜每1～2周復(fù)查1次肝腎功能，1個月后每2周復(fù)查1次肝功能，經(jīng)過2個月監(jiān)測未見異常者改為每1～2個月監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生。在抗結(jié)核治療的同時，根據(jù)肺結(jié)核患者不同病情，采用復(fù)方甘草酸苷、復(fù)方益肝靈、葡醛內(nèi)酯等保肝藥輔助治療，減輕藥物對肝功能的損傷[15-18]。

綜上所述，抗結(jié)核治療對肺結(jié)核患者的肝功能有不同程度的損傷，對于高危人群如合并HBV感染患者，治療時給予合理的保肝治療，可減少藥物性肝炎的發(fā)生[19-20]，對保證患者治療規(guī)則、全程服藥具有重要意義。但是抗結(jié)核治療造成肝損傷與患者年齡、營養(yǎng)狀況、飲酒嗜好、遺傳因素、免疫狀態(tài)、HIV感染、丙型肝炎、個體差異、既往肝病史等因素均有不同程度的關(guān)系，本研究由于樣本容量及研究時間有限，未能對其他因素進行分析研究，因此臨床還需擴大樣本范圍及研究時間、內(nèi)容進行更進一步的研究。

[1] 徐張巍,李楊,許建明.抗結(jié)核藥物性肝損傷適應(yīng)現(xiàn)象的臨床研究.中華肝臟病雜志,2013,21(9):697-700.

[2] 周應(yīng)初,劉斌.抗結(jié)核藥致肝損害的研究進展.國際病理科學(xué)與臨床雜志,2011,31(4):361-365.

[3] 顧瑾,肖和平.抗結(jié)核藥所致肝損傷防治的研究進展.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(10):767-769.

[4] Warmelink I, ten Hacken NH, van der Werf TS, et al. Weight loss during tuberculosis treatment is an important risk factor for drug-induced hepatotoxicity.Br J Nutr,2011,105(3):400-408.

[5] 中國疾病預(yù)防控制中心，中國防癆協(xié)會，中華醫(yī)學(xué)會. 抗結(jié)核藥品使用手冊.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2008：55-57.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局，中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司，中國疾病預(yù)防控制中心.中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版). 北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009:25-27.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會,《中華結(jié)核和呼吸雜志》編輯委員會.抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(10):732-736.

[8] Monteiro TP, El-Jaick KB, Jeovanio-Silva AL, et al. The roles of GSTM1 and GSTT1 null genotypes and other predictors in anti-tuberculosis drug-induced liver injury.J Clin Pharm Ther, 2012,37(6):712-718.

[9] 高智,蔣之,萬軻.抗結(jié)核化療藥物對HBV陽性肺結(jié)核患者肝功能的影響分析.安徽醫(yī)藥,2012,16(12):1853-1854.

[10] 郭淑霞,杜景海.老年肺結(jié)核的抗結(jié)核藥物性肝損害240例分析.中國民康醫(yī)學(xué),2014,26(9):39-40.

[11] 鄒俊,劉燕芬,吳念寧,等.HIV/TB患者抗結(jié)核治療強化期發(fā)生肝損傷的危險因素.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(20):9047-9049.

[12] 劉進開,郭江凌,龔慧芳.抗結(jié)核治療乙肝病毒攜帶者并結(jié)核患者肝功能損害的臨床觀察.現(xiàn)代診斷與治療,2013,24(14):3258-3259.

[13] 常振東.抗結(jié)核藥物對乙肝表面抗原陽性肺結(jié)核患者肝功能影響的臨床觀察.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2013,40(5):950-952.

[14] 張錫林,黃丹,吳燕廷，等.不同方案治療合并慢性乙型肝炎肺結(jié)核患者的臨床研究.中國防癆雜志,2011,33(9):578-581.

[15] 繆曉輝.如何防護抗結(jié)核藥所致肝損傷.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(10):729-731.

[16] 羅丹,黃敏瑩,劉飛鷹，等.護肝藥預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損害的效果觀察.應(yīng)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2012,18(6):374-377.

[18] 雷建平,吳雪瓊,張文宏.抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險因素及臨床處置對策.中國防癆雜志,2013，35(11)：858-864.

[19] 劉建鋒,雷建平,鄧群，等.初治結(jié)核病患者抗結(jié)核治療致肝損傷169例臨床分析.中國防癆雜志,2014,36(1):67-69.

[20] 張海英, 任曉蕾, 馮婉玉.抗炎保肝藥對結(jié)核合并乙型肝炎病毒表面抗原陽性患者肝損害預(yù)防作用的系統(tǒng)評價.中國醫(yī)院用藥評價與分析,2013,13(1):12-15.

(本文編輯：王然 薛愛華)

Effects of positive hepatitis B surface antigen on liver injury induced by anti-tuberculosis drugs

LAI Xiao-yu，HUANG Pei-sheng，LIU Gui-fen.

Department of Tuberculosis，Chronic Disease Prevention and Control Station of Huicheng District,Huizhou,Guangdong 516001,China

LAI Xiao-yu，Email:871995770@qq.com

Objective To explore the effects of positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) on liver injury caused by anti-tuberculosis (TB) drugs. Methods One hundred and eight patients with positive HBsAg out of 190 pulmonary TB cases visited the station from February 2010 to January 2014 were enrolled in the observation group, and the other 82 cases with negative HBsAg were in control group. The status of liver function damage and degree of damage after anti-TB treatment of the two groups were compared. SPSS 19.0 was used for data analysis.ttest was applied in comparison of quantitative data and Chi-square test was used in the comparison of categorical variables．P<0.05 was considered statistically significant. Results The liver damage rate of observation group (30.56%, 33/108) was significantly higher than that of the control group (12.20%, 10/82), and the difference was statistically significant (χ2=8.974，P<0.05). The liver damage rates of observation group increased with the severing infection of hepatitis B virus (HBV)(singal positive; HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive), which were 15.52% (9/58), 35.48% (11/31) and 68.42% (13/19) respectively. The differences of the liver damage rates among different degree of HBV infection were significant (HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=4.623,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs single positive:χ2=1.963,P<0.05; HBsAg, HBeAg, and HBcAb test positive vs HBsAg, HBeAb, and HBcAb test positive:χ2=5.120,P<0.05). The alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TBL) of observation group were (394.25±48.39)U/L and (91.83±19.02) μmol/L, which were significantly higher than those of the control group ((247.61±52.48) U/L and (48.15±12.91) μmol/L)(t=19.946,18.828, allP<0.01). The recovery time from liver damage of observation group (28.09±15.32) day was significantly longer than that of the control group (11.26±7.34) day (t=10.004,P<0.01). Conclusion The liver damage induced by anti-TB drugs of patients with positive HBsAg is significantly more serious than that of patients with negative HBsAg, and liver damage aggravates with the severing infection of HBV, so that positive HBsAg has obvious effects on liver damage induced by anti-TB drugs.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Antitubercular Agents; Drug-induced liver injury； Hepatitis B surface antigens

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.02.011

516001 廣東省惠州市惠城區(qū)慢性病防治站結(jié)核科

賴曉宇，Email：871995770@qq.com

2014-08-07)