急性腦梗死后患者認知功能損害與熱休克蛋白70 相關(guān)性研究

孫亞鳴，錢菊芬，隆鳳丹，邢 棟，劉扣琴，陳天文 (南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬張家港市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 215600)

隨著社會、經(jīng)濟和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人口的壽命明顯延長，老齡化已成為我國重要的問題。與老齡化相關(guān)的巨大挑戰(zhàn)是腦血管病及認知功能損害兩大疾病的發(fā)病率和患病率明顯增多，而且急性腦梗死后出現(xiàn)認知功能損害時有發(fā)生，給患者、家庭和社會帶來嚴重的影響。

目前臨床上認知功能損害主要依靠神經(jīng)心理量表評估，而這些量表都具有其局限性，只能作為重要的參考條件。同時鑒于腦梗死后認知損害的危害性大，但又缺少相關(guān)認知損害的血液生化方面指標，亦有研究顯示［1－2］，熱休克蛋白70(Heat shock protein 70，HSP70)的改變與認知功能損害相關(guān)。因此，對急性腦梗死后認知損害與血清HSP70 相關(guān)性進一步研究很有臨床意義，為早診斷、早干預(yù)腦梗死后認知功能損害提供理論依據(jù)。現(xiàn)將急性腦梗死后認知功能損害與HSP70 相關(guān)性研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2010 年～2013 年住院急性腦梗死患者69例。入選標準:(1)年齡在40 ～80 歲;(2)近7 日內(nèi)有急性腦梗死，診斷必須符合以下標準:①符合全國第四屆腦血管病會議修定的診斷標準［3］;②出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺失體征并持續(xù)24 h以上;3)發(fā)病72 h 內(nèi)行頭顱計算機斷層掃描(Computed tomography，CT)或磁共振(Magnetic resonance Imaging，MRI)檢查，顯示相應(yīng)大腦半球皮質(zhì)或皮質(zhì)下低密度梗死灶;(3)排除心房顫動、感染性心內(nèi)膜炎及其他原因等引起的腦栓塞患者;(4)排除有炎性反應(yīng)、腫瘤、缺氧性疾病等影響HSP70 水平的;(5)臨床資料完整。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集:入院時收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、既往史、血壓、神經(jīng)功能評價等。

1.2.2 認知功能的評估及界定:采用簡明精神狀態(tài)量表(mini mental sate examination，MMSE)［4］和北京版蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)［5］評估患者的基線和發(fā)病3 個月、6 個月的認知功能。根據(jù)量表評定:MoCA≥26分為認知功能正常，MoCA ＜26 分為輕度認知功能損害，受教育年限在12 年及以下者總分加1 分［5－6］;同時MMSE 24 ～30 分為正?；蜉p度損害，18 ～23 分為中度損害，0 ～17 分為癡呆狀態(tài)［4－5］。量表測查由單獨接受過量表培訓(xùn)的臨床醫(yī)師完成，并且對患者的入組情況保持盲法。

1.2.3 HSP70 測定:在入院次日、發(fā)病3 個月及6 個月晨空腹取靜脈血標本約4 ml，2 h 內(nèi)離心，分上清液集中測定血HSP70濃度。HSP70 濃度用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法:應(yīng)用SPSS11.5 軟件包統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用頻數(shù)或百位數(shù)表示，計量資料以均值±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析評價患者血清HSP70 水平與認知功能損害發(fā)生的相關(guān)性。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者一般情況:所有入組69 例患者中，男48 例(69.57%)，女21 例(30.43%)，平均(67.26±8.70)歲，其中文盲6 例(8.70%)，小學(xué)文化9 例(13.04%)，中學(xué)及其以上54 例(78.26%)。入組的69 例患者中后循環(huán)梗死5 例(7.25%)，前循環(huán)梗死64 例(92.75%)，其中有雙側(cè)梗死灶為35 例(50.72%)，有單側(cè)梗死灶者34 例(49.28%)?；颊咂骄獕?收縮壓(149±21)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒張壓(85±10)mm Hg;NIHSS 評分平均為(4.84±3.93)分。有高血壓病史45 例(65.22%)，糖尿病史14 例(20.29%)，高脂血癥病史2例(2.90%)。

2.2 患者MMSE、MoCA、HSP70 隨訪比較:患者隨訪3 個月、6個月MMSE、MoCA 評分與發(fā)病時明顯下降，且6 個月時與發(fā)病時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，同時HSP70 水平也隨時間的延長而下降，6 個月與發(fā)病時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。見表1。

表1 患者MMSE、MoCA 量表、HSP70 隨訪比較

表1 患者MMSE、MoCA 量表、HSP70 隨訪比較

注:與入院時比較，①P ＜0.05，②P ＜0.01

組別 例數(shù) MMSE 評分 MoCA 評分 HSP70(μg/L)入院時69 22.36±4.21 21.46±4.31 2.46±0.31 3 個月后 69 20.56±3.78 20.16±3.78 1.76±0.40 6 個月后 69 18.78±3.67① 17.58±3.47① 1.46±0.25②

2.3 患者血清HSP70 水平與認知功能的相關(guān)性:采用Pearson相關(guān)分析相關(guān)性，患者血清HSP70 水平和MoCA、MMSE 評分呈顯著正相關(guān)(P ＜0.01)。

3 討論

目前腦卒中是我國最常見的疾病之一，而認知功能損害是腦卒后最常見的后果之一。有研究表明，約2/3 的卒中患者在3 個月內(nèi)將出現(xiàn)認知功能損害［7］，而且小卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者也與血管性認知功能損害相關(guān)，甚至有研究認為:慢性腦供血不足也將導(dǎo)致患者認知功能損害［8］。認知功能損害導(dǎo)致患者生活和適應(yīng)社會能力下降，影響患者生活和工作，大大降低了患者的生存質(zhì)量?？梢赃@樣說，卒中后認知功能損害對患者造成的遠期影響，甚至超過了其軀體運動功能障礙的影響。國內(nèi)外目前評價認知功能主要依靠神經(jīng)心理量表，包括MMSE、MoCA 等。本研究應(yīng)用MMSE、MoCA 量表評分隨訪急性腦梗死患者6 個月發(fā)現(xiàn):隨訪3 個月、6 個月MMSE、MoCA 評分與發(fā)病時明顯下降，且6 個月時與發(fā)病時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，這也表明急性腦梗死后認知功能損害是緩慢、逐漸的過程，隨著隨訪時間的延長，認知功能損害程度越重。

研究發(fā)現(xiàn)，腦組織受損后機體可啟動內(nèi)源性保護機制促使一些特殊蛋白質(zhì)的合成，參與一系列重要的應(yīng)激生理反應(yīng)，減少細胞受損，其中熱休克蛋白就是這種應(yīng)激蛋白，而HSP70 在熱休克蛋白家族中合成最強，常被當做應(yīng)激標志之一［9］，且HSP70 與腦卒中關(guān)系密切，其機制與以下有關(guān):①分子伴侶作用:HSP70 是一種分子伴侶，在熱刺激、氧化應(yīng)激、缺血及重金屬的誘導(dǎo)下，能促進剛發(fā)生變性的蛋白優(yōu)化折疊，維持和保護蛋白質(zhì)的天然構(gòu)象，促使受損變性的蛋白質(zhì)恢復(fù)。②抗細胞凋亡［10］:研究表明，通過離子通道，HSP70 能促進蛋白降解和減少各種蛋白酶的激活從而抑制細胞凋亡。反之，也有研究表明HSP70 表達基因敲除后將增加細胞色素C 的釋放，導(dǎo)致細胞質(zhì)及隨后的Caspase－3 激活，從而加劇缺血后細胞凋亡［11］。本研究患者發(fā)病后血清HSP70 表達增高，說明HSP70 對急性腦梗死患者起著保護作用，但隨時間延長其濃度逐漸下降，保護作用逐漸下降，從而出現(xiàn)認知功能的下降，這也能反映腦梗死后認知功能損害程度。本研究采用Pearson 相關(guān)分析腦梗死患者血清HSP70 水平與MoCA、MMSE 評分呈顯著正相關(guān)，由此推論出腦梗死患者血清HSP70 水平越高，在一定程度上可能反映患者認知功能評分值越高，即患者認知功能損害程度越輕。因此，如果對急性腦梗死患者進行有效的干預(yù)，增加HSP70 水平的表達，將可能有效地減輕認知功能損害。

綜上所述，急性腦梗死將導(dǎo)致患者認知功能損害，并隨時間延長其發(fā)生率明顯增加，臨床上可應(yīng)用MMSE、MoCA 量表評分及血清HSP70 水平判斷患者認知功能損害程度。

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