曲普瑞林興奮試驗(yàn)評(píng)價(jià)多囊卵巢綜合征患者性腺軸功能

茅江峰，聶 敏，徐洪麗，伍學(xué)焱

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是以排卵異常 (月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng))、雄激素水平升高(生化改變或臨床表現(xiàn))和卵巢多囊改變?yōu)樘卣鞯囊唤M異質(zhì)性疾病，常伴有肥胖、胰島素抵抗和促性腺激素分泌異常［1］。有研究通過12 h或24 h連續(xù)監(jiān)測(cè)血黃體生成素 (luteinizing hormone，LH)的方法，證實(shí)PCOS患者存在更高頻率和更高幅度的LH分泌［2］。但這類檢查費(fèi)時(shí)費(fèi)力，限制了對(duì)PCOS患者下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂的研究。曲普瑞林 (triptorelin)是促性腺激素釋放激素 (gonadotropin-releasing hormone，GnRH)類似物。它能結(jié)合促黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)受體而促進(jìn)垂體分泌LH和卵泡刺激素 (follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)，用來全面評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-性腺軸的功能，為性腺功能異常疾病的診治提供更多重要依據(jù)。因此，本研究對(duì)20例確診的PCOS患者進(jìn)行曲普瑞林興奮試驗(yàn)，探索PCOS患者下丘腦-垂體-性腺軸功能異常的特點(diǎn)和臨床意義。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

2010年5月至2012年5月北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科新確診的多囊卵巢綜合征患者20例。診斷須滿足以下3個(gè)條件［1］:(1)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng);(2)高雄激素血癥的臨床或生化改變;(3)B超提示多囊卵巢改變。對(duì)照組30例，為北京協(xié)和醫(yī)院體檢中心參加體檢的月經(jīng)規(guī)律女性。

生化檢測(cè)和曲普瑞林興奮試驗(yàn)

所有受試者均簽署知情同意書。對(duì)照組測(cè)定身高、體重、基礎(chǔ)狀態(tài)促性腺激素和性激素水平、空腹血糖和胰島素水平;進(jìn)行曲普瑞林興奮試驗(yàn):空腹8AM肌肉注射曲普瑞林100μg后，測(cè)定0、15、30、45、60和90 min血LH和FSH。PCOS組在完成以上檢查同時(shí)，行3 h口服糖耐量試驗(yàn) (3-hour oral glucose tolerance test，3hOGTT)評(píng)價(jià)胰島素抵抗和糖代謝異常的程度，行17α羥孕酮和硫酸化脫氫表雄酮檢測(cè)除外21羥化酶缺陷癥 (先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥的主要類型)。LH、FSH、雌二醇和睪酮通過第三代化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。LH和FSH最小測(cè)定值為0.1 U/L。FSH的批內(nèi)和批間的變異系數(shù)分別為3.5%和3.6%，LH的批內(nèi)和批間變異系數(shù)為3.5%和3.7%。

結(jié) 果

一般資料

對(duì)照組和PCOS 組的睪酮水平分別為 (1.9±0.5)和 (3.5±1.4)nmol/L，PCOS組明顯高于對(duì)照組 (P=0.012)。PCOS組的體重指數(shù)明顯高于對(duì)照組 ［(29.3±2.5)kg/m2比 (24.1 ±2.3)kg/m2，P=0.001］;兩組在體重、空腹胰島素水平之間差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05);而年齡、身高、空腹血糖的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表1)。

兩組LH水平變化

PCOS組的基線LH水平顯著高于對(duì)照組 ［(11.3±6.6)U/L比 (3.7±2.7)U/L，P=0.028］。在曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，PCOS組LH的升高幅度明顯大于對(duì)照組:在第15分鐘，PCOS組和對(duì)照組的LH分別為(41.4±28.0)和 (24.7±19.0)U/L(P=0.036)。在第60分鐘，PCOS組和對(duì)照組的LH分別為 (64.0±34.8)和 (44.8±22.5)U/L(P=0.060)。

兩組FSH水平變化

基線狀態(tài)PCOS組和對(duì)照組的FSH分別為 (4.6±2.0)和 (4.9±1.6)U/L(P=0.467)。在曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，PCOS組FSH水平升高幅度小于對(duì)照組，在第60分鐘，兩組FSH水平分別為 (9.9±4.0)和(17.3±5.6)U/L(P=0.046)(圖1)。

兩組LH/FSH比值變化

基線狀態(tài)PCOS組和對(duì)照組LH/FSH比值分別為2.9±1.1和0.8±0.2(P=0.023)。在注射曲普瑞林后，此比值進(jìn)一步升高，在第60分鐘時(shí)兩組分別為6.5±1.3和3.1±0.9(P=0.038)(表2)。

討 論

PCOS是一類發(fā)生在育齡期女性、以排卵障礙為主要特征的疾病。臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、雄激素水平升高或多毛、超聲顯示多囊卵巢改變。此疾病常伴有肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂和炎癥因子水平升高。因此，PCOS患者發(fā)生2型糖尿病和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［3-4］。

表1 PCOS組和對(duì)照組患者一般資料 (±s)

表1 PCOS組和對(duì)照組患者一般資料 (±s)

PCOS:多囊卵巢綜合征

組別 年齡 (歲) 身高 (cm) 體重 (kg) 體重指數(shù)(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)空腹胰島素(mU/L)睪酮(nmol/L)對(duì)照組 (n=30) 22.6±3.6 162.1±1.9 61.3±3.9 24.1±2.3 5.1±0.3 12.6±1.6 1.9±0.5 PCOS組 (n=20) 24.8±2.8 161.8±1.7 76.2±5.2 29.3±2.5 5.3±0.4 27.7±3.1 3.5±1.4 P值0.641 0.783 0.024 0.001 0.074 0.001 0.012

圖1 曲普瑞林興奮試驗(yàn)中PCOS組和對(duì)照組LH和FSH的變化趨勢(shì)

表2 曲普瑞林興奮試驗(yàn)中PCOS組和對(duì)照組LH、FSH和LH/FSH比值隨時(shí)間的變化 (±s)

表2 曲普瑞林興奮試驗(yàn)中PCOS組和對(duì)照組LH、FSH和LH/FSH比值隨時(shí)間的變化 (±s)

PCOS:同表1;LH:黃體生成素;FSH:卵泡刺激素

0 min 15 min 30min 45min 60 min 90 min LH(U/L) 對(duì)照組 3.7±2.7 24.7±19.0 37.0±21.0 41.0±23.7 44.8±指標(biāo) 組別22.5 47.4±23.1 PCOS組 11.3±6.6 41.4±28.0 58.6±38.0 62.0±35.5 64.0±34.8 65.0±35.7 P值 0.028 0.036 0.045 0.067 0.060 0.083 FSH(U/L) 對(duì)照組 4.9±1.6 8.2±1.9 11.3±2.9 12.9±2.9 14.7±4.2 17.3±5.6 PCOS組 4.6±2.0 6.7± 2.8 8.3± 3.2 8.8± 3.5 9.3± 4.0 9.9± 4.0 P值 0.854 0.471 0.256 0.198 0.064 0.046 LH/FSH比值 對(duì)照組 0.8±0.2 2.9±0.7 3.3±1.1 3.2±0.8 3.1±0.9 2.7±0.9 PCOS組 2.9±1.1 6.5± 1.2 7.1± 1.6 7.0± 1.6 6.5± 1.3 6.4± 1.3 P值0.023 0.019 0.035 0.032 0.038 0.041

本研究納入的PCOS患者總體偏胖 (平均BMI 29.3 kg/m2)，其基礎(chǔ)LH水平和LH/FSH比值顯著升高。在曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，LH升高的速度和幅度明顯高于對(duì)照組。這證實(shí)了PCOS患者垂體促性腺激素細(xì)胞的儲(chǔ)備和分泌LH功能存在異常?；颊吲怕颜系K和血雄激素水平增高，可能與此相關(guān)。García-Rudaz等［2］通過12 h連續(xù)測(cè)定LH水平，發(fā)現(xiàn)PCOS患者LH分泌的頻率和幅度增加，計(jì)算所得LH曲線下面積增加。Veldhuis等［5］也通過類似方法證實(shí)了LH異常過多分泌。本研究通過更簡(jiǎn)便的方法，進(jìn)一步證實(shí)了以上結(jié)論。

LH分泌受多種因素調(diào)控:在一定范圍內(nèi)，下丘腦分泌LHRH頻率增加或循環(huán)中雌激素水平升高，均可刺激垂體分泌LH［6］。肥胖相關(guān)炎癥因子也可能促進(jìn)垂體分泌LH異常升高［7］。一些胰島素受體功能異常導(dǎo)致嚴(yán)重胰島素抵抗的患者，可表現(xiàn)為多囊卵巢、雄激素明顯升高和LH水平明顯升高，提示過高的胰島素水平可通過卵巢濾泡上皮的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體引起卵巢多囊改變，這種現(xiàn)象又稱為“胰島素溢出效應(yīng)”［8］。卵巢持續(xù)產(chǎn)生過高的雌二醇，通過下丘腦室旁核的Kiss/GRP54系統(tǒng)，正反饋促進(jìn)下丘腦-垂體系統(tǒng)分泌過多LH［6，9］。如上所述，PCOS患者LH水平升高和多囊卵巢/睪酮水平升高有關(guān)，但兩者之間的因果關(guān)系，在不同發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的PCOS患者中存在差異［10］。并非所有PCOS患者LH水平均有升高，這可能和不定期排卵造成孕酮水平升高有關(guān)，因?yàn)樵屑に乜梢种拼贵wLH分泌［11］。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，垂體存在LH異常高分泌的同時(shí)，還存在FSH異常分泌，表現(xiàn)在以下方面:在基礎(chǔ)狀態(tài)，LH/FSH比值明顯升高;曲普瑞林興奮試驗(yàn)中，F(xiàn)SH水平雖然有所升高，但升高的幅度明顯低于對(duì)照組［90min FSH分別為 (17.3±5.6)和 (9.9±4.0)U/L，P=0.046］;注射曲普瑞林后，PCOS組的LH曲線和FSH曲線之間的分離趨勢(shì)明顯大于對(duì)照組 (圖1)。因?yàn)镕SH對(duì)卵泡募集和形成具有重要作用，因此其分泌功能降低也可能導(dǎo)致排卵異常。

曲普瑞林是LHRH類似物，能夠和垂體LHRH受體結(jié)合，促進(jìn)垂體分泌FSH和LH。因其生物學(xué)活性是天然LHRH的100倍，且半衰期延長(zhǎng)到12 h，故可用來評(píng)價(jià)垂體促性腺激素的儲(chǔ)備功能［12］。試驗(yàn)過程簡(jiǎn)單，費(fèi)用遠(yuǎn)低于12 h連續(xù)LH監(jiān)測(cè)，為全面評(píng)價(jià)PCOS患者的下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常提供了一個(gè)有力的工具。

總之，本研究顯示，肥胖PCOS患者促性腺激素分泌異常，LH分泌增加和LH/FSH比值升高;曲普瑞林興奮試驗(yàn)可進(jìn)一步放大顯示促性腺激素異常分泌的模式。進(jìn)一步闡明PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常的機(jī)制，可為疾病治療提供新靶點(diǎn)。

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