異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征合并肺孢子菌肺炎一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

甄俊鋒，林松柏，于 陽，王孟昭

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1國際醫(yī)療部2腎內(nèi)科3呼吸內(nèi)科，北京100730

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征合并肺孢子菌肺炎一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

甄俊鋒1，林松柏1，于 陽2，王孟昭3

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1國際醫(yī)療部2腎內(nèi)科3呼吸內(nèi)科，北京100730

目的 探討異位促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)綜合征合并肺孢子菌肺炎 (pneumocystis carinii pneumonia，PCP)患者的臨床特征和治療。方法 回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院診治的1例異位ACTH綜合征合并PCP患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 患者女性，52歲，以向心性肥胖、乏力起病，血ACTH、總皮質(zhì)醇顯著升高，診斷異位ACTH綜合征，右肺類癌為分泌異位ACTH的病灶。合并PCP的癥狀出現(xiàn)于手術(shù)切除異位ACTH病灶、血ACTH及總皮質(zhì)醇明顯下降后，主要癥狀為發(fā)熱、咳嗽、氣短，經(jīng)磺胺、外源性激素治療后恢復(fù)。結(jié)論 PCP是異位ACTH綜合征的嚴(yán)重機(jī)會性感染類型，高的血皮質(zhì)醇水平預(yù)示著更高的肺孢子菌感染率，異位ACTH綜合征合并PCP患者的癥狀出現(xiàn)在開始治療、血皮質(zhì)醇水平下降、免疫功能重建時，盡早明確病原學(xué)、預(yù)防性治療對改善異位ACTH綜合征合并PCP預(yù)后有益。

異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征;肺孢子菌肺炎

Med J PUMCH，2015，6(6):437－441

異位促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)綜合征是相對少見的內(nèi)源性庫欣綜合征，異位的ACTH分泌性腫瘤細(xì)胞分泌過多的ACTH，刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞增生和分泌過多的類固醇激素，高皮質(zhì)醇血癥通過多種機(jī)制抑制免疫功能［1］，使患者易罹患各種感染。作為一種重要的機(jī)會性感染病原體，肺孢子菌肺炎 (pneumocystis carinii pneumonia，PCP)在器官移植、腫瘤和風(fēng)濕免疫性疾病中的發(fā)病情況研究很多［2］，特別是在外源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的患者中，但異位ACTH綜合征合并PCP報道較少。本文報道1例異位ACTH綜合征合并PCP的病例，并對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，分析總結(jié)其臨床特征、預(yù)防和預(yù)后因素。

圖1 胸部CT示右肺中葉近心包結(jié)節(jié)

圖2 胸部CT示右肺中葉結(jié)節(jié)及雙肺磨玻璃影

資料和方法

北京協(xié)和醫(yī)院收治的1例異位ACTH綜合征且于住院期間合并PCP的患者，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，包括病史、實驗室檢查、影像學(xué)資料、診治經(jīng)過以及轉(zhuǎn)歸等。

結(jié)果

患者女性，52歲，主因“臉變圓并乏力3個月”于2014年12月26日入院。體格檢查示反應(yīng)遲鈍，向心性肥胖，滿月臉、水牛背，血壓升高，實驗室檢查示:低鉀血癥，高血糖癥，血總皮質(zhì)醇＞2070 nmol/L，血漿ACTH(8AM)43.56 pmol/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇3826.32 μg，大劑量地塞米松抑制試驗第2日24 h尿游離皮質(zhì)醇3645.50 μg，定性診斷:ACTH依賴性庫欣綜合征。巖下竇靜脈取血:巖下竇靜脈ACTH/外周血ACTH小于2，去氨加壓素刺激后比值小于3。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機(jī)體層成像 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)以及胸部CT提示:右肺中葉近心包處可疑病灶1.2 cm×0.6 cm (圖1)。定位診斷:異位ACTH綜合征，右肺中葉近心包旁病灶為分泌異位ACTH的腫瘤病灶。預(yù)防性加用復(fù)方磺胺每次3片 (每片含磺胺甲惡唑0.4 g、甲氧芐啶80 mg)，每日2次。2015年1月27日為行術(shù)前評估再次行胸部CT，除右肺中葉結(jié)節(jié)外，可見雙肺多發(fā)磨玻璃影 (圖2)。于1月30日全麻行胸腔鏡下右肺結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理:(右肺中葉結(jié)節(jié))初步考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。術(shù)后次日脫機(jī)拔管，術(shù)后第3日血ACTH＜1.1 pmol/L，血總皮質(zhì)醇804 nmol/L，開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫高峰38.0℃左右，并逐漸出現(xiàn)呼吸困難，雙肺彌漫爆裂音，術(shù)后第4日需無創(chuàng)正壓通氣，再次行胸部CT，提示雙肺多發(fā)斑片影及磨玻璃影，較前加重。肺活檢手術(shù)病理結(jié)果回報: (右肺中葉結(jié)節(jié))肺典型類癌;(右肺中葉)病變符合肺孢子菌肺炎，PAS染色陽性，六胺銀染色陽性。立即復(fù)方磺胺加量至每次3片，每日4次，激素調(diào)整為甲強(qiáng)龍每次40 mg，每日2次。痰培養(yǎng)同時提示肺炎克雷伯菌，加用哌拉西林/他唑巴坦。患者體溫很快恢復(fù)正常，無創(chuàng)呼吸機(jī)條件逐漸下調(diào)至停用，活動耐力恢復(fù)，2月25日停用磺胺，激素逐漸減量，4月1日減量至氫化可的松每次10 mg，每8 h一次。患者于2015年4月2日出院，體溫正常，室內(nèi)活動，無明顯憋氣，鼻導(dǎo)管吸氧1 L/min，指氧飽和度95%以上。目前患者仍在隨訪中。

表1 異位ACTH綜合征合并PCP患者臨床特征

討論

為進(jìn)一步了解異位ACTH綜合征合并PCP病例的臨床特征，筆者檢索美國國立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (PubMed)、中國醫(yī)院知識倉庫 (CHKD) 1980—2014年文獻(xiàn)中有相對完整確切病歷資料的此類病例，加上本例共14例，總結(jié)其臨床過程、治療情況見表1。除本院1例外，其他13例均來自英文文獻(xiàn)?；颊吣挲g20～73歲，中位年齡54歲，異位ACTH綜合征的原發(fā)疾病包括:肺部腫瘤5例，腹腔內(nèi)分泌腫瘤1例，胸腺瘤1例，胰島細(xì)胞瘤1例，腎臟內(nèi)分泌腫瘤1例，5例原發(fā)病灶不明。降低血皮質(zhì)醇的治療:本例為手術(shù)切除原發(fā)灶，2例服用生長抑素，1例尚未開始治療，其他病例均口服調(diào)控ACTH釋放或抑制腎上腺類固醇激素合成的藥物。治療前血ACTH 42.7～246.0 pmol/L(194.0～1118.0 pg/ml)，平均81.7 pmol/L(371.4 pg/ml)，24 h尿游離皮質(zhì)醇430.7～106 685.9 μg，平均17 074.7 μg，血皮質(zhì)醇1380.0～5451.0 nmol/L(50.0～197.5 μg/dl)，平均2655.1 nmol/L(96.2 μg/dl)。僅有1例患者PCP的癥狀發(fā)生在開始控制血皮質(zhì)醇的1個月后，其他病例均發(fā)生于血皮質(zhì)醇開始下降的2 d至2周左右。PCP出現(xiàn)癥狀時，血皮質(zhì)醇水平下降至300.8～2387.4 nmol/L (10.9～86.5 μg/dl)，平均960.5 nmol/L(34.8 μg/dl)。PCP癥狀包括發(fā)熱、呼吸困難、干咳。14例中，混合感染8例，奴卡菌感染1例，曲霉菌感染2例，巨細(xì)胞病毒感染2例，其他細(xì)菌感染5例，其中1例同時合并PCP、巨細(xì)胞病毒、曲霉菌感染。9例氣管插管、機(jī)械通氣，1例無創(chuàng)通氣。死亡7例，死亡率高達(dá)50%。2例予以復(fù)方磺胺的預(yù)防性治療，均恢復(fù)。

異位ACTH綜合征是庫欣綜合征的一種少見原因，可引起較其他病因更高的皮質(zhì)醇激素水平。文獻(xiàn)報道中，異位ACTH綜合征較其他原因的庫欣綜合征更容易合并機(jī)會性感染［14］。Bakker等［8］總結(jié)了異位ACTH合并機(jī)會性感染的病例，提出最常見的機(jī)會性感染病原依次是曲霉菌、肺孢子菌、隱球菌以及奴卡菌。Graham等［11］總結(jié)了23例內(nèi)源性庫欣綜合征合并機(jī)會性感染的病例，其中包括庫欣病以及異位ACTH綜合征，提出相對其他病原學(xué)，較高的血皮質(zhì)醇水平 ［大于3340 nmol/L(121 μg/dl)］更傾向于肺孢子菌的感染。Bakker等［8］的研究則推薦以血皮質(zhì)醇大于2484 nmol/L(90 μg/dl)作為PCP預(yù)防治療的指征。本研究所總結(jié)的病例平均皮質(zhì)醇濃度為2655.1 nmol/L(96.2 μg/dl)，與文獻(xiàn)一致，也觀察到了較高的血皮質(zhì)醇水平。很多研究者提出在不論HIV陽性還是HIV陰性的免疫抑制患者合并PCP的情況下，淋巴細(xì)胞或CD4+T細(xì)胞數(shù)值 (300～400/μl)可作為指導(dǎo)預(yù)防治療的指標(biāo)［15］，本文所總結(jié)的14例病例中，本院病例CD4+T細(xì)胞最低為241/μl，另1例有記錄者CD4+T細(xì)胞計數(shù)＜100/μl，即這一組患者中的CD4+T細(xì)胞處于極低水平。提示在異位ACTH綜合征患者中，監(jiān)測CD4+T細(xì)胞、指導(dǎo)預(yù)防治療也是可取的。

前述結(jié)果表明，較高的血皮質(zhì)醇水平預(yù)示著更高的肺孢子菌感染率，盡快治療原發(fā)病、抑制激素水平，應(yīng)起到抑制感染的作用。然而，在應(yīng)用外源性激素合并PCP的患者中，很容易觀察到肺炎癥狀多數(shù)出現(xiàn)在激素減量、免疫功能恢復(fù)時，從而提出了“immunorestion disease(IRD)”即“免疫恢復(fù)病”的概念，所謂IRD，即在免疫抑制狀態(tài)恢復(fù)的過程中，預(yù)先存在的感染，由于恢復(fù)的免疫功能的損傷機(jī)制，出現(xiàn)急性癥狀或原癥狀惡化的現(xiàn)象［16］。本文所總結(jié)的14例患者中，肺炎的癥狀均出現(xiàn)在治療開始、血皮質(zhì)醇水平下降后，與前述機(jī)制相符。其中，本院病例在進(jìn)行原發(fā)腫瘤病灶切除手術(shù)時，尚沒有肺炎癥狀，但其時的胸部CT已可看到雙肺磨玻璃影，并且手術(shù)標(biāo)本檢測出肺孢子菌，癥狀則出現(xiàn)在術(shù)后第3日，監(jiān)測血皮質(zhì)醇已明顯下降至804 nmol/L，戲劇性地證實了IRD的存在，而相似的情況出現(xiàn)在病例4，該病例在行支氣管鏡、尋找分泌ACTH原發(fā)病灶的過程中，支氣管灌洗液發(fā)現(xiàn)肺孢子菌，而癥狀同樣發(fā)生于口服藥物降低激素水平后。所以，在異位ACTH綜合征、高皮質(zhì)醇水平的情況下，即使沒有肺炎癥狀，也應(yīng)當(dāng)警惕是否合并肺孢子菌的感染，并可通過誘導(dǎo)痰、吸痰、甚至支氣管肺泡灌洗標(biāo)本尋找病原學(xué)證據(jù)，以盡早指導(dǎo)針對性抗感染治療。而IRD機(jī)制，是針對病原學(xué)治療同時、加用外源性激素、維持血皮質(zhì)醇激素水平趨于穩(wěn)步下降，以減少免疫損傷的依據(jù)。

綜上，異位ACTH綜合征合并PCP是嚴(yán)重的臨床情況，對于較高的皮質(zhì)醇激素水平、高皮質(zhì)醇血癥持續(xù)較長時間，血淋巴細(xì)胞下降等危險因素，預(yù)防性治療是有益的。PCP的癥狀多出現(xiàn)在原發(fā)病控制、血激素水平急劇下降時，免疫損傷機(jī)制起關(guān)鍵作用，盡早積極尋找病原學(xué)，并開始抗感染治療的同時，通過適當(dāng)補(bǔ)充外源性激素，維持激素水平穩(wěn)步下降，是減少IRD的重要手段。

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協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志第一屆編輯委員會名單

顧問委員會(以姓氏漢語拼音為序)

曹雪濤 陳 霖 陳潤生 陳 竺 段樹民 賀福初 賀 林 洪國藩 侯凡凡 孔祥復(fù) 梁智仁(香港)

林其誰 劉德培 劉彤華 劉以訓(xùn) 劉允怡(香港) 毛江森 強(qiáng)伯勤 饒子和 尚永豐 沈 巖史軼蘩

蘇國輝(香港) 隋森芳 田 波 童坦君 汪忠鎬 王大成 王世真 王志新 吳建屏 楊煥明 楊雄里

姚開泰 曾益新 張亞平 趙國屏

主編

趙玉沛

副主編(以姓氏漢語拼音為序)

崔麗英 黃宇光 姜玉新 金征宇 郎景和 李漢忠 劉大為 邱貴興 張奉春 張抒揚(yáng)

常務(wù)副主編

朱燕寧

編 委(以姓氏漢語拼音為序)

敖英芳 白春梅 柴建軍 陳 杰 陳京立 程 雷 遲春花 崔麗英 崔全才 戴 晴 董方田 杜 斌

方 全 房靜遠(yuǎn) 高志強(qiáng) 顧 晉 侯本祥 胡云建 黃宇光 霍 勇 季建林 賈繼東 姜玉新 金大地

金征宇 郎景和 李冬晶 李 方 李漢忠 李單青 李太生 李興旺 李雪梅 李玉珍 梁曉春 劉愛民

劉昌偉 劉大為 劉 進(jìn) 劉 鵬 劉曉紅 劉蔭華 馬長生 馬恩陵 馬 方 馬曉春 梅 丹 苗 齊

蒲傳強(qiáng) 錢家鳴 邱貴興 邱海波 邱輝忠 桑新亭 沈 悌 宋紅梅 孫 強(qiáng) 孫秋寧 唐宏宇 田嘉禾

王景文 王任直 王碩仁 王學(xué)美 王以朋 魏 鏡 翁習(xí)生 吳欣娟 向炎珍 肖 毅 邢小平 徐英春

楊 志 尹 佳 于曉初 于學(xué)忠 曾學(xué)軍 翟所迪 張奉春 張福泉 張洪君 張抒揚(yáng) 張小明 張 益

趙繼志 趙永強(qiáng) 趙玉沛 鐘紫紅 朱燕寧

Pneumocystis Carinii Pneumonia in Ectopic Adrenocorticotrophic Hormone Syndrome: A Case Report and Literature Review

ZHEN Jun-feng1，LIN Song-bai1，YU Yang2，WANG Meng-zhao3

1Department of International Medical Services，2Department of Nephrology，3Department of Respiratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo analyze the clinical features and therapy of patients with ectopic adrenocorticotrophic hormone(ACTH)syndrome and pneumocystis carinii pneumonia(PCP)．MethodsA retrospective study was conducted on one patient of ectopic ACTH syndrome with PCP diagnosed and treated in Peking Union Medical College Hospital．Relevant literature was reviewed．ResultsThe patient was a 52-year-old woman presented with central obesity and weakness．Laboratory investigations revealed marked elevations of plasma ACTH and cortisol levels．A diagnosis of ectopic ACTH syndrome based on a carcinoid tumor in her right lung was made．The symptoms of complicated PCP occurred shortly after the resection of the tumor that caused ACTH syndrome and the reduction of plasma ACTH and cortisol levels，which were mainly fever，nonproductive cough，and shortness of breath．The patient recovered after the treatment of sulfamethoxazole and glucocorticoid．ConclusionsPCP is a severe opportunistic infection in ectopic ACTH syndrome．Patients with higher cortisol level may at a higher risk of pneumocystis carinii infection．Clinical symptoms of PCP may be present after initiation of treatment，reductionof cortisol level，and recovery of immune functions．Early identification of etiological mechanism and prophylactic treatment for PCP may improve the prognosis of ACTH patients with PCP．

ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome;pneumocystis carinii pneumonia

WANG Meng-zhao Tel:010-69155028，E-mail:mengzhaowang@sina．com

R586.2

A

1674-9081(2015)06-0437-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.06.008

2015-08-17)

王孟昭 電話:010-69155028，E-mail:mengzhaowang@sina．com