定位診斷困難的支氣管類癌致庫欣綜合征一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁 濤，冀 晉，王 曦，盧 琳，伍學(xué)焱，程 欣，陳野野，陸召麟

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實驗室2心內(nèi)科3核醫(yī)學(xué)科4胸外科，北京100730

定位診斷困難的支氣管類癌致庫欣綜合征一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

袁 濤1，冀 晉2，王 曦1，盧 琳1，伍學(xué)焱1，程 欣3，陳野野4，陸召麟1

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實驗室2心內(nèi)科3核醫(yī)學(xué)科4胸外科，北京100730

目的 探討庫欣綜合征病因為支氣管類癌所致異位促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)綜合征的定位診斷方法。方法 報道1例定位診斷困難的49歲女性庫欣綜合征患者，收集其臨床資料，對其定位診斷過程和方法進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 患者曾經(jīng)被誤診為庫欣病并接受經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)。庫欣綜合征的癥狀在垂體手術(shù)后仍持續(xù)存在。經(jīng)過6個月的隨訪和數(shù)周的酮康唑治療，胸部CT顯示右肺內(nèi)一個直徑約5 mm小結(jié)節(jié)在9個月內(nèi)無明顯變化。生長抑素受體顯像和氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像 (fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DGPET)不能確定肺內(nèi)結(jié)節(jié)為分泌ACTH的腫瘤。巖下竇靜脈取血結(jié)果表明病因為異位ACTH綜合征。胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)后，血ACTH、皮質(zhì)醇和24 h尿游離皮質(zhì)醇均降至正常。組織學(xué)證實該結(jié)節(jié)為典型支氣管類癌，免疫組織化學(xué)染色示ACTH陽性。結(jié)論 巖下竇靜脈取血對于異位分泌ACTH腫瘤的定位診斷非常重要，對于疑診異位ACTH綜合征的患者應(yīng)進(jìn)行巖下竇靜脈取血聯(lián)合不同的影像學(xué)診斷技術(shù)來定位病灶，必要時可行探查手術(shù)。

支氣管類癌;庫欣綜合征;異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征;巖下竇靜脈取血

Med J PUMCH，2015，6(6):432－436

1928年首次在1例小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)了庫欣綜合征 (Cushing's syndrome，CS)與癌的相關(guān)性［1］，直到20世紀(jì)60年代才證實非垂體腫瘤能分泌促腎上腺皮質(zhì)激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)［2］。異位ACTH綜合征病因中曾經(jīng)以小細(xì)胞肺癌報道最為多見，近年來隨著對疾病認(rèn)識的增加，在國內(nèi)外文獻(xiàn)中類癌致CS的報道逐漸增多，包括肺、甲狀腺、胃腸道、胰島細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌［3］。在幾個大規(guī)模研究中，異位ACTH綜合征占CS病因的10%［4-6］，即使在目前影像學(xué)檢查手段日益進(jìn)展的情況下，在臨床工作中異位ACTH綜合征的定位診斷仍然是難點(diǎn)。本院曾收治1例CS病因為支氣管類癌所致異位ACTH綜合征的CS患者，其定位診斷和治療過程經(jīng)歷數(shù)次周折，本文予以回顧，旨在為臨床醫(yī)生提供經(jīng)驗。

資料和方法

收集北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例定位診斷困難的支氣管類癌致異位ACTH綜合征患者的臨床資料，回顧性總結(jié)其病史、查體、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、診斷及治療過程，重點(diǎn)分析其定位診斷過程和方法。

結(jié)果

患者女性，49歲，因“體重增加，臉變圓1年”于2013年12月收入北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科?；颊?012年12月出現(xiàn)臉變圓，體重、腹圍明顯增加，3個月內(nèi)體重增加5 kg(65→70 kg)，伴有面部毳毛增多，無皮膚紫紋及骨痛，自覺易流淚。2013年3月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血皮質(zhì)醇 (F)節(jié)律消失，過夜小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制，大劑量地塞米松抑制試驗可被抑制，血漿ACTH 12.2～19.6 pmol/L(正常參考值1.6～13.9 pmol/L)?？诜咸烟悄土吭囼?(oral glucose tolerance test，OGTT)符合糖尿病標(biāo)準(zhǔn)。診斷ACTH依賴性CS，為行定位診斷于2013年4月18日轉(zhuǎn)至另一家醫(yī)院。查血鉀 2.8 mmol/L，癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)5.16 g/L(正常參考值＜5 g/L)。甲狀腺功能、性激素、生長激素均正常。B超示左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)樣病灶。垂體增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示垂體左翼異常信號，微腺瘤不除外。腎上腺增強(qiáng)CT示雙側(cè)腎上腺增粗。巖下竇靜脈取血查ACTH比值，巖下竇靜脈∶外周血＜2。2013年6月4日行經(jīng)蝶垂體瘤切除術(shù)，術(shù)中切除異常組織1.0 cm×0.6 cm×1.0 cm。術(shù)后病理示“鞍區(qū)”垂體組織，未見明確腫瘤成分，免疫組織化學(xué)染色示ACTH、生長激素 (growth hormone，GH)、泌乳素 (prolactin，PRL)、卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素 (luteinizing hormone，LH)、促甲狀腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)均為弱陽性。術(shù)后出現(xiàn)尿量增多(＞3000 ml/24 h)，予去氨加壓素 (彌凝)口服治療后減少至2000 ml。術(shù)后第2天查血ACTH 28.8 pmol/L (正常參考值2.6～17.2 pmol/L)，血F和24 h尿游離皮質(zhì)醇 (urine free cortisol，UFC)明顯升高?；颊甙Y狀無減輕，體重持續(xù)下降 (3個月內(nèi)下降5 kg)，并出現(xiàn)四肢變細(xì)、肢體無力，下肢浮腫，皮膚瘀斑、紫紋及痤瘡，閉經(jīng)。2013年8月29日患者開始服用酮康唑500 mg，1次/d，2周后癥狀無改善，加量至500 mg，2次/d，患者自覺癥狀有好轉(zhuǎn)，但因肝功能異常停用。

起病后患者發(fā)現(xiàn)高血壓，無骨痛、骨折、尿中排石;否認(rèn)長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史。既往曾行甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)。入院時查體:血壓 150/110 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)，向心性肥胖，臉圓、水牛背、鎖骨上脂肪墊、四肢較細(xì)，皮膚薄，腋下、腹部可見寬大紫紋及皮下瘀斑，面部毳毛增多，唇上小胡須，球結(jié)膜水腫，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢輕度可凹性水腫，雙下肢肌力IV級。復(fù)查大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制 (24 h UFC):對照日814.08 μg，大劑量服藥后608.88 μg。血漿ACTH(8AM):30.1～33.7 pmol/L。血CEA 6.47 g/L。B超示甲狀腺結(jié)節(jié)，良性可能性大。胸腹增強(qiáng)CT示右肺中葉結(jié)節(jié)影 (直徑約5 mm，較2013年3月無明顯變化)，雙側(cè)腎上腺增生 (圖1)。生長抑素受體顯像:相當(dāng)于鼻腔處異常所見，考慮非特異性攝取。氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像 (fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，F(xiàn)DG-PET):垂體代謝增高，大小1.4 cm× 0.5 cm，標(biāo)準(zhǔn)攝取值 (standard uptake value，SUV)為3.5;右肺中葉見小結(jié)節(jié)直徑0.5 cm，SUV為0.7;雙側(cè)腎上腺代謝增高，SUV為2.5(圖2)。復(fù)查巖下竇靜脈取血ACTH比值，巖下竇靜脈∶外周血＜2。予硝苯地平緩釋片控制血壓，氯化鉀緩釋片補(bǔ)鉀，甘精胰島素睡前和門冬胰島素三餐前皮下注射控制血糖。考慮肺內(nèi)結(jié)節(jié)為異位分泌ACTH的病灶，于2014-01-07行胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)。術(shù)后病理診斷: (右肺中葉)典型類癌，未累及肺膜，肺切緣未見病變，淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。免疫組織化學(xué):ACTH、AE1/AE3、CD56、CgA、Syn均 (+)，Ki-67指數(shù)2%。術(shù)后第2天復(fù)查血F 134.4 nmol/L，ACTH ＜1.1 pmol/L。加用潑尼松15 mg/d補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素治療，并停用降壓、補(bǔ)鉀藥物，胰島素減量 (38 U/d減至28 U/d)。2014-01-15患者突發(fā)胸悶、憋氣，血?dú)?PaO235.0 mmHg，SaO270.6%。胸部CT示雙肺斑片影，考慮肺部感染;左肺上葉前段及下葉背段可見充盈缺損，符合肺栓塞表現(xiàn)。病原學(xué)回報新型H1N1流感病毒核酸檢測陽性。予奧司他韋75 mg，2次/d口服抗病毒，低分子肝素4100 U，2次/d皮下注射抗凝，2周后患者病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 胸腹增強(qiáng)CT示右肺中葉結(jié)節(jié)影 (直徑約5 mm)(A)和雙側(cè)腎上腺增粗 (B)

討論

ACTH依賴性CS定位診斷經(jīng)常非常困難，難以鑒別ACTH是來源于垂體 (庫欣病)還是異位ACTH分泌瘤。典型的異位ACTH綜合征患者表現(xiàn)為ACTH升高 (＞20 ng/L)，皮質(zhì)醇水平不能被大劑量地塞米松所抑制，以及垂體、腎上腺對促皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)沒有反應(yīng)。但是有20%～40%異位ACTH綜合征患者表現(xiàn)為可以被大劑量地塞米松所抑制，10%～15%可以被CRH所興奮［7］。此時最有鑒別意義的檢查為巖下竇靜脈取血，病變在垂體者表現(xiàn)為巖下竇靜脈與外周血ACTH比值有梯度 (＞2)，而異位ACTH綜合征患者則梯度消失［8］。本例患者大劑量地塞米松抑制試驗逐漸由被抑制進(jìn)展為不被抑制，巖下竇靜脈取血顯示ACTH梯度消失，符合異位ACTH綜合征表現(xiàn)。

在異位ACTH綜合征常見的病因中，小細(xì)胞肺癌約占27%，支氣管類癌21%，胰腺的胰島細(xì)胞瘤16%，甲狀腺類癌10%［3］。典型的支氣管類癌病程較長，癥狀進(jìn)展緩慢，通常已經(jīng)有典型的CS表現(xiàn)后仍然沒有肺部癥狀，因此增加了臨床診斷的難度。本例患者以CS的表現(xiàn)為主，一直沒有呼吸道癥狀，肺內(nèi)病灶很小 (5 mm)，9個月內(nèi)影像學(xué)沒有明顯變化，CT顯示沒有被增強(qiáng)，PET/CT SUV值不高，奧曲肽顯像沒有顯影，導(dǎo)致最初沒有將其確定為致病病灶，而進(jìn)行了垂體探查術(shù)，垂體手術(shù)后CS沒有緩解，進(jìn)一步幫助筆者明確了異位ACTH綜合征的定性診斷。

但是異位ACTH綜合征的定位診斷經(jīng)常很難。雖然肺部是最常見的分泌ACTH的病灶所在之處，可發(fā)生很多為神經(jīng)內(nèi)分泌前體細(xì)胞來源的腫瘤，支氣管類癌是最常見的腫瘤 (＞25%)，但是常規(guī)的影像學(xué)檢查包括胸部CT掃描通常很難發(fā)現(xiàn)小的周圍型支氣管類癌，原因可能為受呼吸和腹部脂肪的影響或者腫瘤直徑太?。?］。因此，異位分泌ACTH的腫瘤有時即使經(jīng)過積極的定位診斷包括CT、MRI、內(nèi)鏡檢查、核素顯像，甚至FDG-PET也很難明確。而抑制類固醇合成的藥物治療可能有助于發(fā)現(xiàn)分泌ACTH的腫瘤，因為藥物可以減少腎上腺皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，而反饋性增加ACTH分泌，可能促進(jìn)腫瘤的生長［10］。一旦發(fā)現(xiàn)可疑分泌ACTH的病灶，下一步即應(yīng)該明確該病灶產(chǎn)生ACTH。CT和MRI的影像學(xué)檢查不能區(qū)分病灶是否產(chǎn)生ACTH［11］。奧曲肽顯像對于鑒別病灶是否分泌ACTH是一種有效的手段，即使是對于常規(guī)影像學(xué)檢查沒有發(fā)現(xiàn)病灶的患者［12］。奧曲肽顯像對于支氣管類癌樣的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤尤其有意義，因為這些腫瘤更多地表達(dá)生長抑素受體亞型 (somatostatin receptor subtype，SSTR)2和5，它們與核素標(biāo)記的奧曲肽結(jié)合情況跟其與真正的生長抑素配體結(jié)合相似 (陽性預(yù)測值79%)［11］。但是有 20%的支氣管類癌不表達(dá)SSTR 2和5［13］，因此奧曲肽顯像檢測異位分泌ACTH腫瘤的總體敏感性為57%。FDG-PET仍然是隱匿性腫瘤定位的有效輔助手段之一，因為這些腫瘤有時是代謝活躍的，可以有效攝取FDG(敏感性64%，陽性預(yù)測值53%)［11］。本例 FDG-PET檢查肺內(nèi)結(jié)節(jié)攝取FDG的程度并沒有顯著升高，說明其代謝活躍程度相對較低，為本例的定位診斷增加了困難。

異位ACTH綜合征定位診斷通常是難點(diǎn)。本例最終結(jié)合巖下竇靜脈取血和多種影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷異位ACTH綜合征明確，經(jīng)過肺內(nèi)病灶探查性切除手術(shù)獲得病理學(xué)證據(jù)，明確了CS的病因為支氣管類癌。巖下竇靜脈取血對于異位分泌ACTH腫瘤的定位診斷非常重要，對于疑診異位ACTH綜合征的患者應(yīng)進(jìn)行巖下竇靜脈取血聯(lián)合不同的影像學(xué)診斷技術(shù)來定位病灶，必要時可行探查手術(shù)。

［1］Kenchaiah M，Hyer S．Cushing's syndrome due to ectopic ACTH from bronchial carcinoid:a case report and review［J］．Case Rep Endocrinol，2012，2012:215038．

［2］Liddle GW，Island DP，Ney RL，et al．Nonpituitary neoplasms and Cushing's syndrome．Ectopic“adrenocorticotropin”produced by nonpituitary neoplasms as a cause of Cushing's syndrome［J］．Arch Intern Med，1963，111:471-475．

［3］Beuschlein F，Hammer GD．Ectopic pro-opiomelanocortin syndrome［J］．Endocrinol Metab Clin North Am，2002，31: 191-234．

［4］Aniszewski JP，Young WF Jr，Thompson GB，et al．Cushing syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion［J］．World J Surg，2001，25:934-940．

［5］Anaforoglu I，Ersoy K，Asik M，et al．Diagnosis of an ectopic adrenocorticotropic hormonesecreting bronchial carcinoid by somatostatin receptor scintigraphy［J］．Clinics，2012，67: 973-975．

［6］Menezes Nunes J，Pinho E，Camoes I，et al．A challenging case of an ectopic cushing syndrome［J］．Case Rep Med，2014，2014:413136．

［7］Howlett TA，Drury PL，Perry L，et al．Diagnosis and management of ACTH-dependent Cushing's syndrome:comparison of the features in ectopic and pituitary ACTH production［J］．Clin Endocrinol，1986，24:699-713．

［8］Kaltsas GA，Giannulis MG，Newell-Price JD，et al．A critical analysis of the value of simultaneous inferior petrosal sinus sampling in Cushing's disease and the occult ectopic adrenocorticotropin syndrome［J］．J Clin Endocrinol Metab，1999，84:487-492．

［9］Isidori AM，Kaltsas GA，Pozza C，et al．The ectopic adrenocorticotropin syndrome:clinical features，diagnosis，management，and long-term follow-up［J］．J Clin Endocrinol Metab，2006，91:371-377．

［10］Ilias I，Torpy DJ，Pacak K，et al．Cushing's syndrome due toectopic corticotropin secretion:twenty years'experience at the National Institutes of Health［J］．J Clin Endocrinol Metab，2005，90:4955-4962．

［11］Zemskova MS，Gundabolu B，Sinaii N，et al．Utility of various functional and anatomic imaging modalities for detection of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors［J］．J Clin Endocrinol Metab，2010，95:1207-1219．

［12］Tsagarakis S，Christoforaki M，Giannopoulou H，et al．A reappraisal of the utility of somatostatin receptor scintigraphy in patients with ectopic adrenocorticotropin Cushing's syndrome［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003，88:4754-4758．

［13］de Matos LL，Trufelli DC，das Neves-Pereira JC，et al．Cushing's syndrome secondary to bronchopulmonary carcinoid tumor:report of two cases and literature review［J］．Lung Cancer，2006，53:381-386．

Difficult Locating Diagnosis in a Case of Cushing's Syndrome Due to Bronchial Carcinoid:Case Report and Literature Review

YUAN Tao1，JI Jin2，WANG Xi1，LU Lin1，WU Xue-yan1，CHENG Xin3，CHEN Ye-ye4，LU Zhao-lin1

1Department of Endocrinology，Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health，2Department of Cardiology，3Department of Nuclear Medicine，4Department of Thoracic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo explore the localization diagnosis method of Cushing's syndrome caused by ectopic adrenocorticotropic hormone(ACTH)syndrome due to bronchial carcinoid．MethodsBased on the clinical data，we retrospectively analyzed the process and method of localization diagnosis in a 49-year-old female patient with Cushing's syndrome which was difficult to localize the etiology．ResultsThe patient had been misdiagnosed as Cushing's disease，for which she had accepted transsphenoidal pituitary surgery．The symptoms of Cushing's syndrome persisted after the pituitary surgery．After six months'follow-up and treatment with ketoconazole for several weeks，chest CT revealed that the size of one small nodule(about 5 mm in diameter)in the right lung didn't change for 9 months．The somatostatin receptor scintigraphy and fluorodeoxyglucose-positron emission tomography(FDG-PET)could not confirm that the pulmonary nodule was the tumor producing ACTH．The results of inferior petrosal sinus sampling confirmed that the etiology was ectopic ACTH syndrome．After removing the right middle lobe of the lung through thoracoscopic surgery，plasma ACTH，serum cortisol，and 24-hour urinary free cortisol were reduced to normal．The nodule was histologically diagnosed as a typical bronchial carcinoid containing immune-reactive ACTH as shown in immunohistochemical staining．ConclusionsInferior petrosal sinus sampling may be important for localizing the lesion of ectopic ACTH production，which，combined with different imaging techniques，should be considered in patients suspected for ectopic ACTH syndrome．Exploratory surgery may be sometimes needed．

bronchial carcinoid;Cushing's syndrome;ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome;inferior petrosal sinus sampling

YUAN Tao Tel:010-69155073，E-mail:t75y@sina．com

R586.2

A

1674-9081(2015)06-0432-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.06.007

2015-07-14)

袁 濤 電話:010-69155073，E-mail:t75y@sina．com