帕拉米韋分子的密度泛函理論研究

焉炳飛，肖翠平，李文佐，程建波

(煙臺(tái)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264005)

近年來，在世界范圍內(nèi)頻繁暴發(fā)高致病性禽流感，給家禽養(yǎng)殖業(yè)造成巨大經(jīng)濟(jì)損失.自從1997年在香港發(fā)現(xiàn)人類也會(huì)感染禽流感之后，此病癥引起全世界衛(wèi)生組織的高度關(guān)注.由于禽流感中間宿主較多，而且具有易變異、易傳播、高發(fā)病率和高死亡率等特點(diǎn)，其預(yù)防和治療難度較大.神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)具有唾液酸酶活性，在流感病毒的復(fù)制、感染以及致病過程中起到至關(guān)重要的作用.因此，抑制流感病毒的NA活性即可有效地控制流感病毒在宿主體內(nèi)的復(fù)制以及病毒的傳播[1－6].

帕拉米韋(Peramivir)，又名 RWJ2270201或BCX－1812，是繼扎那米韋(Zanamivir)和奧司他韋(Oseltamivir)研發(fā)成功后又一新型流感病毒NA抑制劑，是一種以禽流感病毒表面糖蛋白NA為作用靶點(diǎn)的新穎的環(huán)戊烷類抗流感病毒藥物.臨床試驗(yàn)[7－19]證明對(duì)甲型和乙型流感有效，對(duì)各亞型流感病毒有廣譜的有效性，并且具有低耐藥性、良好的患者耐受性等優(yōu)點(diǎn).根據(jù)世界衛(wèi)生組織通報(bào)，H7N9屬于甲型流感病毒亞型，初步試驗(yàn)結(jié)果顯示[16－19]，神經(jīng)氨酸酶抑制劑或許會(huì)對(duì)該病毒起作用.為進(jìn)一步加深對(duì)帕拉米韋藥性的理解，最近我們應(yīng)用量子化學(xué)方法研究了該分子的空間結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)性質(zhì)，以期為研究該類化合物的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系提供理論依據(jù)，同時(shí)也為藥物設(shè)計(jì)提供必要的理化性質(zhì)參數(shù).

1 計(jì)算方法

密度泛函理論是研究分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的有效方法[20－24].本工作應(yīng)用密度泛函理論的B3LYP(Becke’s three-parameter hybrid functional with the non-local correlation of Lee-Yang-Parr)[25－26]方法對(duì)其進(jìn)行全參數(shù)優(yōu)化，優(yōu)化時(shí)采用6－311+G(d，p)[27]基組.在優(yōu)化構(gòu)型的基礎(chǔ)上用相同的方法進(jìn)行簡(jiǎn)正振動(dòng)分析，同時(shí)進(jìn)行自然鍵軌道(NBO)分析并計(jì)算前線分子軌道能.溶液中的相關(guān)計(jì)算采用PCM(polarized continuum model)模型[28－30]，選用的溶劑是H2O.所有計(jì)算采用Gaussian 09程序[31].

2 結(jié)果和討論

2.1 分子幾何構(gòu)型

B3LYP/6－311+G(d，p)計(jì)算的帕拉米韋分子的幾何構(gòu)型見圖1(a)，帕拉米韋的主要結(jié)構(gòu)參數(shù)列于表1.計(jì)算結(jié)果表明，帕拉米韋分子屬于C1點(diǎn)群.該分子中五元環(huán)不在同一平面上，C16—N11和C16O18的鍵長(zhǎng)分別是0.136 nm和0.123 nm，而孤立的C—N單鍵、C16O18雙鍵鍵長(zhǎng)分別為0.147 nm 和 0.127 nm[32]，這表明 C16—N11與 C16O18之間存在著離域效應(yīng);C21N23鍵長(zhǎng)為0.128 nm，比孤立的 CN鍵長(zhǎng)0.001 nm;C21—N22和 C21—N9鍵長(zhǎng)分別為0.140 nm和0.139 nm，比孤立的C—N鍵分別短0.007 nm和0.008 nm.

圖1 在B3LYP/6－311+G(d，p)水平上計(jì)算的帕拉米韋分子的幾何構(gòu)型Fig.1 Geometric configuration of peramivir at the B3LYP/6-311+G(d，p)level

表1 在B3LYP/6－311+G(d，p)水平上計(jì)算的帕拉米韋分子中的鍵長(zhǎng)，鍵角及二面角Tab.1 The B3LYP/6-311+G(d，p)calculated bond lengths，bond angles and dihedral angles of peramivir

續(xù)表1

2.2 分子電荷分布

藥理學(xué)研究表明[32－34]，當(dāng)受體受到一種藥物分子的作用時(shí)，必須要通過兩者之間電子的相互作用來發(fā)揮藥效，分析藥物分子內(nèi)的電荷分布可以揭示其與受體的作用點(diǎn).圖2顯示了用NBO方法計(jì)算得到的電荷分布情況.N22原子帶有最高的負(fù)電荷 (0.834e)， O10(0.778e)、N23(0.773e) 、O19(0.687e)、O18(0.680e)、N9(0.669e)、N11(0.636e)、O20(0.615e)原子都帶有較多負(fù)電荷，說明 N22、O10、N23、O19、O18、N9、N11和 O20原子都具有較強(qiáng)的親核活性，可以作為氫鍵的受體，是起到關(guān)鍵藥效作用基團(tuán)的活性部位.

圖2 帕拉米韋的電荷分布Fig.2 Charge populations of peramivir

2.3 前線分子軌道特征

1952年日本化學(xué)家福井謙一提出前線分子軌道理論，能量最高的電子占有軌道(HOMO)和能量最低的電子未占軌道(LUMO)，統(tǒng)稱為前線分子軌道.從HOMO可以看出一個(gè)分子捐贈(zèng)電子的能力，而從LUMO可以看到分子獲得電子的能力.圖3顯示了帕拉米韋分子最高占據(jù)軌道和最低空軌道的分布及其能量.

圖3 帕拉米韋的最高占據(jù)軌道和最低空軌道Fig.3 The HOMO and LUMO orbitals of peramivir

計(jì)算表明帕拉米韋分子共有89個(gè)占據(jù)軌道，則第89個(gè)占據(jù)軌道為HOMO，第90個(gè)為L(zhǎng)UMO，其軌道能量分別為－8.98 eV和－3.07 eV，能隙差為5.91 eV.從圖3中可看出，HOMO在C21—N23及N9—H34鍵上電子云相對(duì)較密集，表現(xiàn)較強(qiáng)的成鍵性;LUMO在C12—O20及C16—O18鍵上電子云相對(duì)較密集，表現(xiàn)較強(qiáng)的成鍵性.

2.4 溶劑化效應(yīng)

考慮到實(shí)驗(yàn)研究都是在溶液環(huán)境中進(jìn)行的，對(duì)帕拉米韋的理論研究也應(yīng)該考慮溶劑效應(yīng)的影響.由于帕拉米韋為氯化鈉注射液制劑，而且其作用環(huán)境為體液，所以液相環(huán)境下的理論計(jì)算所選用的溶劑為H2O，計(jì)算模型為PCM模型.在B3LYP/6－311+G(d，p)計(jì)算水平下，優(yōu)化得到了帕拉米韋在水溶液中的幾何構(gòu)型，見圖1(b).通過比較發(fā)現(xiàn)，在水溶液中的構(gòu)型與氣象中構(gòu)型相比變化較大:盡管鍵長(zhǎng)變化不超過0.003 nm，但鍵角變化最大為－83.4°，二面角最大變化為65.7°，說明溶劑效應(yīng)對(duì)構(gòu)型影響顯著.表2給出了帕拉米韋分子在水溶液和氣相中主要的結(jié)構(gòu)參數(shù)變化值.

2.5 計(jì)算模擬的帕拉米韋分子的紅外光譜

帕拉米韋分子由51個(gè)原子組成的，共有147個(gè)基頻振動(dòng).在B3LYP/6－311+G(d，p)水平上計(jì)算模擬了帕拉米韋分子在氣相和水溶液中的紅外光譜圖(圖4)，這為實(shí)驗(yàn)工作者提供理論參考.

表2 帕拉米韋在水溶液與氣相中結(jié)構(gòu)參數(shù)變化Tab.2 The changes of some structural parameters of peramivir in H2O and in gas phase

圖4 在氣相和水溶液中模擬的帕拉米韋分子的紅外光譜Fig.4 The simulated infrared spectra of peramivir molecule in gas phase and in H2O

3 結(jié)論

應(yīng)用密度泛函理論方法對(duì)抗禽流感藥物帕拉米韋進(jìn)行了理論研究，得到了帕拉米韋分子的穩(wěn)定幾何構(gòu)型.NBO 計(jì)算分析表明，N22、O10、N23、O19、O18、N9、N11和O20原子都具有較強(qiáng)的親核活性，可以作為氫鍵的受體，是起到關(guān)鍵藥效作用基團(tuán)的活性部位.前線分子軌道分析表明 C21—N23、N9—H34、C12—O20和C16—O18鍵上電子云相對(duì)較密集，表現(xiàn)較強(qiáng)的成鍵性.以H2O為溶劑研究了溶劑效應(yīng)對(duì)帕拉米韋分子空間結(jié)構(gòu)的影響，比較了水溶液中與氣相下帕拉米韋分子結(jié)構(gòu)參數(shù)的變化.理論模擬了帕拉米韋分子在氣相和水溶液中的紅外光譜.本工作為進(jìn)一步開展帕拉米韋及相關(guān)抗流感藥物的實(shí)驗(yàn)研究提供了有用信息.

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