肝臟血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理學(xué)特征分析＊

阿迪拉·斯依提， 岳 娜， 陳海霞， 陳定寶

1新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，烏魯木齊 830011

2北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科，北京 100044

血管周上皮樣細胞腫瘤（PEComa）是一組組織學(xué)及免疫組化均有特性的血管周上皮樣細胞腫瘤家族，其中包括腎與腎外血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）、淋巴管平滑肌瘤（LAM）、肺透明細胞“糖”瘤（CCST）、多種肺外梭形及上皮樣腫瘤，后者曾被稱為原發(fā)性肺外糖瘤（PEST）［1］、透明細胞肌黑色素細胞性腫瘤（CCMMT）［2］和盆腹腔血管周上皮樣細胞肉瘤［3］。AML是PEComa家族中最常見的類型之一，常累及腎臟，其次是肝臟，亦可見于其他部位，如心臟、縱隔、肺、小腸、四肢、上顎、陰道等。由不同比例的脂肪組織、梭形或上皮樣的平滑肌細胞和異常的厚壁血管3種成分混合組成，Ishak［4］于1976年首次報道發(fā)生于肝臟的血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML）。WHO將具有血管周上皮樣細胞分化的腫瘤歸為惡性不能確定分化方向的腫瘤范圍。自Dalle等［5］2000年首次報道1例惡性HAML的病例后，陸續(xù)有關(guān)于HAML具有惡性行為的報道。因該腫瘤成分變異較多，術(shù)前診斷率低，易誤診為肝癌、血管瘤、平滑肌肉瘤等。為提高對該腫瘤病理學(xué)及生物學(xué)行為的認識，本文對本院收治的15例HAML結(jié)合相關(guān)文獻進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料

收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2005年1月至2013年12月收治的15例HAML患者，復(fù)習(xí)患者的臨床病理資料。

1.2 方法

15例HAML手術(shù)切除標本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，蘇木精－伊紅（HE）染色由2位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師復(fù)查。應(yīng)用Envision兩步法進行免疫組化標記，抗體為 HMB45、Melan-A、SMA、S-100。所有抗體試劑盒均為北京中杉金橋生物公司產(chǎn)品。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本組15例HAML，年齡19～59歲（平均42.2歲，中位年齡45歲），20歲以下1例，31歲～4例，41歲～8例，50歲以上2例；2例為男性，13例為女性；9例為漢族，4例為維吾爾族，2例為其他民族；6例患者有間斷性腹部脹痛、惡心、反酸等不同的臨床癥狀；1例患者合并慢性乙型病毒性肝炎，9例無明顯不適，體檢時發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)檢查均表現(xiàn)為肝臟內(nèi)孤立性占位，其中6例考慮為血管瘤，6例考慮為錯構(gòu)瘤，3例考慮為肝癌。15例患者均行部分肝切除術(shù)。腫瘤位于肝右葉者11例（其中1例合并腎AML并肝臟復(fù)發(fā)，2例合并肝海綿狀血管瘤，1例合并胃低分化腺癌），左葉2例，肝左右葉多發(fā)2例（其中1例合并腎AML，1例首發(fā)于右葉，2年后左葉發(fā)生并合并肝海綿狀血管瘤）。隨訪7例（隨訪年限1～9年），其中1例因合并胃癌死亡，1例復(fù)發(fā)者再次復(fù)發(fā)（相隔1年），其余5例目前一般情況良好，另8例失訪。

2.2 組織病理學(xué)特點

①腫塊大部為孤立性，位于肝實質(zhì)內(nèi)，直徑為3～24cm（＜5cm有4例，5～10cm有8例，＞10 cm有3例），與周圍肝組織分界較清楚，無包膜或有假包膜，切面呈魚肉狀，質(zhì)地較軟。因腫瘤組織內(nèi)脂肪含量的差異呈黃色、黃褐色或褐色。②15例HAML12例行術(shù)中冷凍診斷，10例診斷為HAML，1例診斷為良性病變，考慮為間葉性錯構(gòu)瘤；1例診斷為肝細胞結(jié)節(jié)性增生。③鏡下：腫瘤由3種組織成分構(gòu)成：成熟脂肪組織，其細胞大小和核形態(tài)可有輕度變化；不規(guī)則的厚壁血管，缺乏正常動脈的彈力膜，常伴有中膜玻璃樣變；不規(guī)則分布的片狀及交叉的平滑肌束常圍繞血管周排列并可見多灶性髓外造血，瘤周肝組織無肝硬化改變。根據(jù)瘤組織成分的不同，可分為：經(jīng)典型1例（血管、平滑肌、脂肪3種成分比例大致相等）；血管瘤樣型1例（以小血管成分為主，血竇高度擴張，甚至有血湖形成，瘤組織往往有含鐵血黃素沉著）；脂肪瘤樣型3例（成熟的脂肪細胞占75%以上，偶見脂母細胞）；平滑肌瘤樣型10例（上皮樣細胞型9例、梭形細胞型1例）。上皮樣平滑肌細胞可表現(xiàn)為多種形態(tài)：透明細胞型4例，胞質(zhì)透亮，核居中或偏位；嗜酸細胞型4例，胞質(zhì)豐富、嗜酸性、顆粒狀、無明顯空泡；多形細胞型1例，細胞核具有輕至中度異型，可見雙核和多核，可見大的畸形核細胞散在，但無核分裂象，周圍淋巴細胞浸潤。梭形細胞型瘤細胞的胞質(zhì)及核構(gòu)成梭形，與平滑肌瘤細胞相似。本組HAML中均有核異型性（15／15），其中中度13例，重度2例；細胞密度低密度3例，中密度7例，高密度5例；核分裂象，3例≥3個／10HPF，其中1例伴有壞死。按惡性AML標準本組有3例為惡性。④免疫組化結(jié)果顯示腫瘤細胞 表達 HMB-45（11／12）和 Melan－A（10／11），SMA（11／12），不表達 S-100（0／9）。見圖1。

圖1 HAML大體及不同類型鏡下表現(xiàn)特點及腫瘤免疫組化檢測（×400）Fig.1 Gross observation of HAML，characteristics and tumor immunohistochemical detection of HAML under microscope（×400）

3 討論

血管平滑肌脂肪瘤（AML）最常發(fā)病于腎臟，其次為肝臟，其他部位少見，如心臟、縱隔、肺、小腸、四肢、上腭、陰道等部位。HAML非常少見。國外于1976年由Ishak首先報道［4］，國內(nèi)于1987年由孔德和等［6］首次報道。HAML病因尚不完全清楚，但免疫組織化學(xué)和電鏡下顯示其呈克隆性增生，血管、平滑肌成分為單克隆性，脂肪成分為多克隆性，提示該腫瘤細胞來自血管周上皮樣細胞［7］。是一種具有多向分化潛能、可向血管平滑肌和脂肪細胞分化的原始間葉細胞。HAML在過去往往診斷為錯構(gòu)瘤，近年來研究發(fā)現(xiàn)其為一種真性腫瘤［8］。

本組研究顯示，HAML可發(fā)生在任何年齡，中年較為多見（平均42.5歲，中位年齡45歲）；男女比例1∶6.5；臨床根據(jù)是否合并結(jié)節(jié)性硬化?。═SC）把HAML分為兩型：Ⅰ型伴有TSC，多為雙側(cè)多發(fā)病灶，瘤體較大，生長較快，常有癥狀，易自發(fā)出血，年齡25～35歲，無明顯性別差異；Ⅱ型不伴TSC，多為單發(fā)，瘤體較小，年齡45～55歲，女性多見，少有自覺癥狀，多無肝炎病史。本組15例HAML的回顧性分析發(fā)現(xiàn)均未記載是否伴有TSC。

HAML成分較復(fù)雜，影像學(xué)上很難形成一個高度特征性的診斷標準，術(shù)前誤診率較高，超聲檢查無特異性，CT檢查顯示病灶內(nèi)有脂肪組織和軟組織影時應(yīng)考慮HAML，并進一步行核磁共振成像檢查，必要時可在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺活檢并標記 HMB45協(xié)助診斷［9－10］，本組無1例行術(shù)前穿刺活檢。HAML的診斷依靠病理組織學(xué)和特異性的免疫組化標記。此腫瘤常為單結(jié)節(jié)，界限清楚，無胞膜。切面呈魚肉狀或較硬，黃色、黃褐色或褐色。有時瘤組織可向鄰近肝組織內(nèi)擴展，呈“浸潤性”邊界，但不侵犯血管［11］。

HAML腫瘤組織由脂肪、平滑肌和血管成分以不同比例混合而成。平滑肌細胞、血管和脂肪成分組成比例變異較大，尤其是平滑肌細胞的形態(tài)變異最大，將其根據(jù)瘤組織成分的不同，可分為：經(jīng)典型、血管瘤樣型、脂肪瘤樣型、平滑肌瘤樣型（又分為上皮樣細胞型、中間細胞型、梭形細胞型）。上皮樣平滑肌細胞可表現(xiàn)為多種形態(tài)：蜘蛛細胞型、透明細胞型、嗜酸細胞型、多形細胞型，故平滑肌的識別是本病診斷和鑒別診斷的難點。上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（EAML）是血管平滑肌脂肪瘤的一種罕見亞型。Yamasaki等［12］首次報道了1例肝臟的上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，認為其由HMB45陽性的上皮樣細胞構(gòu)成，缺乏脂肪細胞及異常血管結(jié)構(gòu)［13－15］。惡性診斷標準包括：腫瘤最大直徑＞5cm；浸潤性生長；核分級和細胞密度高；核分裂≥1／50HPF；壞死；血管侵犯。具有2個或更多上述指標可視為惡性［16］。典型病例診斷不難，但由于腫瘤中3種成分的比例和分布變化多樣，尤其是平滑肌樣細胞。部分病例容易誤診為平滑肌肉瘤、血管肉瘤、肝細胞癌、惡性黑色素瘤等，因此病理醫(yī)師應(yīng)提高對該腫瘤的認識，對可疑者要進行免疫組化檢查，以便正確診斷并指導(dǎo)臨床治療。腫瘤細胞恒定表達HMB45、Malen-A和 SMA 具有診斷意義［8，14，17］。

對于該腫瘤的治療目前仍存在爭議，但大多數(shù)主張早期手術(shù)治療。因其術(shù)前很難與肝細胞癌鑒別，保守治療有可能造成肝細胞癌的漏診而延誤治療；而且隨著時間的推移，腫瘤會逐漸增大，影響肝功能并增加腫瘤自發(fā)性破裂出血、脂肪栓塞和惡變的概率，術(shù)后并發(fā)癥也會相應(yīng)增加［13－14，18］，因此，建議對于沒有癥狀、腫塊＜5cm、無病毒性肝炎病史并經(jīng)穿刺活檢證實的HAML患者可以采取隨訪觀察。對有臨床癥狀的HAML患者應(yīng)采用手術(shù)治療，因部分腫瘤與正常肝組織邊界不清呈“浸潤性”生長，故以局部切除為主，切除范圍包括腫瘤及周圍部分正常肝臟組織，避免腫瘤殘留和復(fù)發(fā)。本組患者均采取手術(shù)切除。對一些瘤體巨大無法手術(shù)切除和腫瘤發(fā)生播散或多處轉(zhuǎn)移的病例尚缺乏有效治療手段。常規(guī)放療、化療均無明顯療效。

總之，HAML是一種少見的間葉源性腫瘤，臨床大多無明顯癥狀，術(shù)前診斷非常困難，聯(lián)合核磁共振和細針穿刺活檢、免疫組化標記有助于提高診斷準確率。治療方式以早期手術(shù)完整切除腫瘤為主。大多數(shù)腫瘤生物學(xué)行為為良性，但術(shù)后密切隨訪是必要的。

［1］ Foschini M P，Eusebi V.Alveolar soft-part sarcoma：a new type of rhabdomyosarcoma［J］.Semin Diagn Pathol，1994，11（1）：58-68.

［2］ Fletcher C D M，Unni K K，Mertens G F.Pathology of tumors of soft tissue and bone［M］∥ World Health Organization.World Health Organization of Classification Tumors.Lyon：IARC Press，2002：221-222.

［3］ Meittinen M，Ekfors T.Aiveolar soft part sarcoma.Immunohistochemical evidence for muscle cell differentiation［J］.Am J Clin pathol，1990，93（1）：32-38.

［4］ Ishak K G.Mesenchymal tumors of the liver［M］∥Okuda K，Peters R L，ed.Hepatocellular carcinoma.New York：John Wiley Medical，1976：247-304.

［5］ Dalle I，Seiot R，Vos R，et a1.Malignant angiomyolipoma the liver：a hitherto unreported variant［J］.Histopathology，2000，36（50）：443-450.

［6］ 孔德和，王學(xué)浩，呂翔.肝臟血管平滑肌脂肪瘤一例［J］.南京醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1987，7（4）：308.

［7］ Makhlouf H R，Remotti H E，Ishak K G，Expression of KIT（CD117）in angiomyolipoma［J］.Am J Surg pathol，2002，26（4）：493-497.

［8］ Flemming P，Lehmann V，Becker T，et al.Common and epithelioid variants of hepatic angiomyolipoma exhibit clonal growth and share a distinctive immunphenotype［J］.Hepatology，2000，32（2）：213-217.

［9］ Dai C L，Xue L P，Li Y M，et al.Multi-slice computed tomography manifestation of hepatic epithelioid angiomyolipoma［J］.World Gastroenterol，2014，20（12）：3363-3368.

［10］ 胡雷，尉公田，孫延富，等.肝臟血管平滑肌脂肪瘤的診斷和治療［J］.肝膽胰外科雜志，2010，22（4）：279-283.

［11］ Nonomura A，Mizukami Y，Muraoka K，et aI.Angiomyolipoma of the liver with pleomorphic histological features［J］.Histopathology，1994，24（3）：279-281.

［12］ Yamasaki S，Tanaka S，F(xiàn)ujii H，el al.Monolypic epithelioid angionlyohpoma of the liver［J］.Histopathology，2000，36（5）：451-456.

［13］ Yang C Y，Ho M C，Jeng Y M，et al.Management of hepatic angiomyolipoma［J］.J Gastrointest Surg，2007，11（4）：452-457.

［14］ Mizuguchi T，Katsuramaki T，Nobuoka T，et al.Growth of hepatic angiomyolipoma indicating malignant potential［J］.J Gastroenterol Hepatol，2004，19（11）：1328-1330.

［15］ Zhang X G，Wang L，Jiang Y N，et al.Hepatic perivascular epithelioid cell tumor-not otherwise specific：a case report［J］.J South Med Univ，2014，34（1），1-4.

［16］ Folpe A L，Mentzel T，Lehr H A，et al.Perivascular epithelioid neoplasms of soft tissue and gynecologic origin［J］.Am J Surg Pathol，2005，29（120）：1558-1575.

［17］ Eble J N，Sauter G，Epstein J I，et al.World health organization classification of tumours：Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male gential organs［M］.Lyon：IARC Press，2004：65-69.

［18］ Occhionorelli S，Dellachiesa L，Stano R，et al.Spontaneous rupture of a hepatic epithelioid angiomyolipoma：damage control surgery.A case report［J］.G Chir，2013，34（11／12），320-322.