新生兒高膽紅素血癥的治療

[摘要] 新生兒高膽紅素血癥是新生兒期常見問題之一，是由于膽紅素生產(chǎn)過多，排泄較差，而導(dǎo)致的體內(nèi)膽紅素積聚。為防止膽紅素過高所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥需及時(shí)治療。該研究對近幾年新生兒高膽紅素血癥的治療方法及新進(jìn)展作一綜述，為臨床早期干預(yù)治療，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生提供參考。

[關(guān)鍵詞] 高膽紅素血癥；光療；換血；治療；新生兒

[中圖分類號(hào)] R722 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）05（c）-0062-03

[Abstract] Neonatal hyperbilirubinemia， one of the common problems in the neonatal period， results from the accumulation of bilirubin in the body which is caused by excessive production，and poor excretion of bilirubin. It should be treated as early as possible when it is found， otherwise， sequelae of nervous system may be caused by excessive bilirubin. In this paper， a review on the recent treatment of neonatal hyperbilirubinemia and new development， for the clinical treatment of early intervention， providing reference to reduce the occurrence of sequelae of nervous system.

[Key Words] Hyperbilirubinemia； Phototherapy； Exchange transfusion； Treatment； Newborn

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期常見問題之一，在我國其發(fā)生率有逐年增加趨勢。由于出生后大量紅細(xì)胞破壞，血漿白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的能力差，肝臟清除直接膽紅素能力不足，腸肝循環(huán)增加，導(dǎo)致生理性黃疸。而當(dāng)患兒饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫、顱內(nèi)出血等時(shí)，更易發(fā)生黃疸或使黃疸加重，部分高間接膽紅素血癥患兒可發(fā)生膽紅素腦病，可留有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡[1]。大量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，新生兒高膽紅素血癥可使嬰幼兒發(fā)生手足徐動(dòng)、抽搐、智力落后、聽覺障礙等的神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀。為避免高膽紅素血癥可能引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，必須高度重視，及時(shí)處理。

新生兒高膽紅素血癥的治療方法主要有光療、換血、藥物、新生兒撫觸、基因治療等。隨著研究的深入，新生兒高膽紅素血癥治療更加多樣化，且光療、換血、藥浴、茵梔黃、益生菌等常規(guī)治療方法的可靠性、安全性得到進(jìn)一步證實(shí)。臨床上采用多種方法綜合治療新生兒高膽紅素血癥，更能有效地降低血清膽紅素，避免膽紅素腦病的發(fā)生。該研究對近年來新生兒高膽紅素血癥的治療方法及新進(jìn)展作一綜述，為臨床早期干預(yù)治療，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生提供參考。

1 光療

光療，是降低血清間接膽紅素簡單且有效的方法，是新生兒高膽紅素血癥最好的治療，作用原理是讓脂溶性的膽紅素通過光的作用，而變成溶于水的異構(gòu)體，然后通過膽汁排泄或尿液排出，達(dá)到降低血清膽紅素水平目的[1]。

1.1 光源類型

通過不同的光療來源將光療設(shè)備分型：①熒光管，是根據(jù)顏色將光源分為藍(lán)綠光、藍(lán)光、白光、綠光等幾種；②發(fā)光二極管 （LED） 或金屬鹵化物燈泡；③金屬鹵化物燈泡；④能夠?qū)⒒純喝砀采w的設(shè)備上的高亮度LED燈[2]。以往研究顯示，藍(lán)色光譜 （460 nm）是膽紅素吸收可見光最強(qiáng)烈的區(qū)域。LED作為一種新的光療來源，越來越多于臨床使用，并被歐美發(fā)達(dá)國家廣泛推薦應(yīng)用于治療新生兒高膽紅素血癥[3]。

1.2 光療手段

進(jìn)行光療是，光療的效果與新生兒暴露的體表面積呈正相關(guān)。除雙眼用眼罩和外生殖器、會(huì)陰用尿布遮蓋為避免視網(wǎng)膜、生殖系統(tǒng)受損，其他身體部位應(yīng)盡量裸露。但是，暴露面積通常是有限的，所以建議每隔2～3 h更換一次患兒的姿勢，盡可能地增加光療的面積。Boonyarittipong等[4]人的研究結(jié)果顯示，雙面光療的效果明顯優(yōu)于單面光療。

1.3 不良反應(yīng)

近期不良反應(yīng)包括母嬰分離影響泌乳、不同程度的低熱、輕度腹瀉、體液流失、電解質(zhì)紊亂尤其是低鈣血癥、核黃素減少、青銅癥；長遠(yuǎn)危害有黑素瘤、視網(wǎng)膜損傷、皮膚癌、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、成年生殖能力損害、免疫功能失調(diào)等[5]。同時(shí)Csoma 通過對58對接受過藍(lán)光治療的同卵、異卵雙胞胎的橫斷面分析，確定藍(lán)光治療為黑色素瘤的高險(xiǎn)因素之一[6]。

2 換血

換血的主要目的是換出體內(nèi)血中的大量膽紅素、游離抗體、致敏紅細(xì)胞等，有助于間接膽紅素和白蛋白聯(lián)結(jié)[7]。傳統(tǒng)的換血途徑是選用臍動(dòng)、靜脈或其他較大動(dòng)、靜脈進(jìn)行，但易引起感染、血管栓塞、心律紊亂、敗血癥、血管穿破等諸多問題。因此，近年來外周動(dòng)、靜脈同步換血已成為效果更好的換血方式。Chen等[8]調(diào)查顯示，通過外周動(dòng)、靜脈換血與臍靜脈換血比較，前者對降低血清膽紅素的水平更加顯著，降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。近期Abbas等[9]研究表明，兩階段單倍循環(huán)血量換血比傳統(tǒng)的單階段雙倍循環(huán)血量的換血更加有效。

3 藥物治療

研究結(jié)果證實(shí)，藥物治療仍是臨床治療新生兒高膽紅素血癥的一項(xiàng)重要措施?？偨Y(jié)新生兒膽紅素代謝的特征，將藥物治療分為以下幾個(gè)方面。

3.1 控制膽紅素的生成

研究表明，金屬卟啉對血紅素加氧酶的活性有抑制作用，防止血紅素轉(zhuǎn)換成膽綠素，進(jìn)而減少膽紅素生成[10]。目前錫卟啉、鋅卟啉是臨床上經(jīng)常使用的藥物。經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖然已證實(shí)該兩種藥物對血紅素加氧酶的活性有降低作用，但是臨床研究資料少，還無法對其不良反應(yīng)以及對神經(jīng)系統(tǒng)的影響進(jìn)一步了解[11]。因此，還需要進(jìn)一步的臨床研究資料來證實(shí)金屬卟啉治療高膽紅素血癥的安全性及可靠性。

3.2 促進(jìn)膽紅素的結(jié)合

3.2.1 白蛋白 在血漿中，每1 g白蛋白能結(jié)合約8 mg左右的膽紅素，所以白蛋白增多，可增加其與膽紅素的結(jié)合，從而減少間接膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的損害。Shahian等[12] 經(jīng)過對足月兒高膽紅素血癥分析得到，將白蛋白于換血前1 h 供給 （1 g/kg） 能顯著降低換血后的血清膽紅素值，并能將光療時(shí)間顯著縮短。

3.2.2 苯巴比妥 苯巴比妥是結(jié)構(gòu)性雄烷受體激動(dòng)劑，能被肝細(xì)胞攝取和貯存，增加尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 （UDPGT） 的活性，增強(qiáng)肝攝取間接膽紅素的能力，減少腸肝循環(huán)而加速排出體外。

3.2.3 安妥明 安妥明是過氧化物酶體的受體激動(dòng)劑，能誘導(dǎo)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 （UDPGT）的活性，促進(jìn)膽紅素的聯(lián)合。

3.2.4 中藥 治療新生兒高膽紅素血癥的中草藥最常用的是茵梔黃及其混合物。國內(nèi)大部分研究結(jié)果表明該藥降低血清膽紅素的機(jī)制有可能是結(jié)構(gòu)性雄烷受體激動(dòng)劑，引導(dǎo)UGT和毛細(xì)膽管多重抗藥相關(guān)蛋白 （MRP2）的活性，促進(jìn)膽紅素結(jié)合[13]。通過多中心隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)了茵梔黃的臨床療效[14]。同時(shí)，中醫(yī)認(rèn)為，黃疸發(fā)生主要是由于孕母感受濕熱傳給胎兒，或者嬰兒在胎產(chǎn)過程中及出生后受到濕熱邪毒感染。嬰兒臟腑嬌嫩，脾的功能還不完善，濕熱之邪入里無法輸化，郁積體內(nèi)，熏蒸肝膽，導(dǎo)致膽液排泄，表現(xiàn)出黃[15]。所以治療黃疸的關(guān)鍵在于清熱解毒、疏肝利濕、益氣健脾。中藥透皮治療主要是利用新生兒皮膚嫩薄，體表面積大，藥物透過吸收較容易的生理特點(diǎn)。國內(nèi)有研究報(bào)道[16-17]，在新生兒早期應(yīng)用中藥水療，能降低高膽紅素血癥的發(fā)生率，使用簡單，價(jià)格低廉，無過敏性和刺激性及毒性等反應(yīng)[18-19]。

3.3 阻斷腸肝循環(huán)

益生菌能促進(jìn)腸道菌群生長，減少腸肝循環(huán)，加速胃排空，糞便黏度降低，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，加速腸道中膽紅素排出[20-21]。

3.4 其他藥物治療

靜脈注射丙種球蛋白 （IVIG） 可阻斷單核-巨噬細(xì)胞上的Fc受體，抑制致敏紅細(xì)胞被吞噬細(xì)胞破壞，防止溶血發(fā)生，將血清膽紅素峰值降低，早期應(yīng)用效果好，不良反應(yīng)較少[22]。

4 新生兒撫觸

撫觸可增加迷走神經(jīng)的興奮性，使相應(yīng)激素釋放增多，胃腸蠕動(dòng)、排便次數(shù)增加，減少膽紅素的重吸收，從而降低血清膽紅素水平，減少新生兒高膽紅素血癥造成的后遺癥，提高患兒生活質(zhì)量[23-24]。

5 基因治療

上世紀(jì)末，有些學(xué)者已經(jīng)開始在研究試用定點(diǎn)誘變方法替代具有催化活性的某一氨基酸殘基，使血紅素加氧酶同X-酶失去催化活性，以減少膽紅素產(chǎn)生，預(yù)防新生兒黃疸[25]。

6 展望

綜上所述，新生兒高膽紅素血癥的常規(guī)治療目前仍推薦光療為首選治療方法，同時(shí)建議需聯(lián)合藥物、儀器、藥浴、手法等積極治療原發(fā)病及并發(fā)癥，避免重癥高膽紅素血癥的發(fā)生，相信隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，新生兒黃疸的診療手段定會(huì)日臻完善。

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（收稿日期：2015-03-01）