CNG通道的研究進展

瞿祥薇 侯保華 李臣鴻

摘 要 CNG通道，即環(huán)核苷酸門控離子通道，由A、B兩個亞型組成。cAMP和cGMP可以直接與之結合，活化開啟離子通道并調控Ca2+的跨膜運動。近年來，關于CNG通道在神經系統(tǒng)中分布及功能的研究進展神速，針對不同亞型對CNG通道相關疾病的研究成為了一個熱點。本文從結構、分布、特性及功能四個方面綜述了CNG通道的研究進展。

關鍵詞 CNG通道 環(huán)核苷酸 通道疾病

中圖分類號：Q342文獻標識碼：A ??DOI：10.16400/j.cnki.kjdks.2015.04.071

Research Progress of CNG Channels

QU Xiangwei， HOU Baohua， LI Chenhong

（College of Biomedical Engineering， South-centra University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract CNG channels， namely cyclic nucleotide-gated ion channels， by A， B two subtypes. cAMP and cGMP can directly bind to， activate ion channels open and Ca2 + regulation of transmembrane movement. In recent years， CNG channel distribution and function of the rapid progress in the study of the nervous system for the study of different subtypes of CNG channel-related diseases has become a hot spot. From the structure， distribution， characteristics and functions of the four aspects of the research reviewed progress CNG channel.

Key words CNG channel; cyclic nucleotides; channel disease

CNG通道最早是在1985年在桿狀細胞光感受器上被發(fā)現的，環(huán)核苷酸通過直接與之結合而起作用，這種方式最初受到了科學界的質疑。從那以后，一系列電生理學及分子藥理學的證據證明了cGMP可以直接與之結合并調控通道的開放。CNG通道在視桿細胞、視錐細胞和嗅覺受體神經元上表達，cAMP和cGMP通過與細胞膜上的CNG通道結合可以活化開啟離子通道，調控Ca2+的跨膜運動。CNG通道是視覺和嗅覺系統(tǒng)中生理學和病理學研究的重點，因此，許多研究將目光投向了CNG通道。

1 結構

CNG通道屬于電壓門控離子通道超家族成員之一，表現出與電壓門控鉀離子通道較高的同源性，同時它也可以被定義為配體門控離子通道。①它具有6個跨膜轉運蛋白（S1～S6），C端有與cAMP/cGMP結合的CNBD區(qū)域，在S5與S6之間有一個20～30個氨基酸的孔狀結構，如圖1所示。CNG通道被由A、B兩個亞型組成，在哺乳動物中，A亞型又分為四個不同的亞單元（CNGA1～4），B亞型又分為CNGB1和CNGB3兩個亞單元。

2 分布

CNG通道在視覺和嗅覺系統(tǒng)中大量分布，近年來，許多研究報道了CNG通道在整個腦部都有著異常廣泛地分布，尤其是CNGA1和CNGA2兩個亞型。②在嗅球中，主要分布著CNGA2，CNGA3，CNGA4三個亞型;在皮層區(qū)域，CNGA1，CNGA2和CNGA3大量分布;在杏仁核，只發(fā)現有CNGA3的存在;下丘腦神經元中CNGA1，CNGA2，CNGA4的表達量較高;海馬中大量分布著CNGA1，CNGA2，CNGA3，CNGA4四個亞型;而在小腦中，不僅有CNGA1和CNGA2的分布，還被發(fā)現有CNGB1亞型的存在。然而，CNG通道不僅在神經元細胞中有表達，在后續(xù)研究中發(fā)現嚙齒類動物的星形膠質細胞中存在CNGA2亞型。③

3 生物物理特性

CNG通道作為非選擇性離子通道，其電壓與電流呈線性關系且反轉電位趨近于零。激活CNG通道需要兩步：配體結合和通道門控。不同于其他配體門控通道，CNG通道不會隨著延長環(huán)核苷酸的暴露時間的而產生通道脫敏或失活的效應。有研究表明，延長抑制基質金屬蛋白酶（MMP）的暴露時間，會影響MMP誘導的通道門控效應，作用于CNGA亞型的一個糖基化核心位點，而CNGA糖基化可以MMP依賴性的蛋白水解作用，使得CNG通道從開放狀態(tài)變?yōu)殛P閉狀態(tài)。④

4 功能

4.1 突觸可塑性

有研究通過對小鼠進行CNGA2基因敲除來檢測嗅球內的結構可塑性。結果表明，CNGA2敲除后，小鼠的外周輸入缺失，導致突出蘇和橋蛋白在嗅球外網狀層和顆粒細胞層中的表達水平降低。進一步通過活體質粒電轉標記嗅球顆粒細胞后發(fā)現，CNGA2基因敲除小鼠的顆粒細胞外網狀層中的遠端樹突棘密度明顯降低，而顆粒細胞層中的近端樹突棘密度沒有明顯變化。結果表明顆粒細胞上的樹-樹突觸具有對外周活動依賴的結構可塑性，而軸-樹突觸則無。⑤

4.2 通道相關疾病

CNG通道在視覺和嗅覺系統(tǒng)中廣泛分布，而CNG通道的功能障礙很可能導致視覺和嗅覺相關的疾病的產生。如CNGA1和CNGB1亞型發(fā)生突變，會導致色索性視網膜炎;⑥CNGA3和CNGB3突變會導致全色盲。另有研究表明，CNGA3在炎性疼痛過程中能抑制痛覺過敏現象，基于以下實驗證據：（1）實時定量PCR檢測到小鼠腰段脊髓中含CNGA2，CNGA3和三個調節(jié)亞型——CNGA4，CNGB1和CNGB3。（2）小鼠足底注射酵母聚糖引起炎癥反應后，脊髓中CNGA3的mRNA水平顯著增加。（3）原位雜交實驗和免疫組織化學實驗的結果均反映出CNGA3在脊髓背角處有高表達。這些實驗結果都證實了CNG通道不僅與視覺及嗅覺疾病相關，在疼痛中也起著重要作用。

5 小結與展望

CNG通道在嚙齒類動物的腦部分布情況在分子水平上研究地較為廣泛，但是關于CNG通道不同亞型在具體區(qū)域的分布所反映出的功能與作用的研究目前還不夠深入。在藥理學研究領域，日前就有研究從澳大利亞眼鏡蛇科的棕伊澳蛇和澳大利亞南部紅腹伊澳蛇的毒腺中分離出CNG通道蛋白阻斷劑Pseudechetoxin（PsTx）和Pseudecin（Pdc），電生理實驗結果證實，PsTx和Pdc均能阻斷視網膜光感受器和嗅覺神經元的感覺傳導。⑦相信尋找高選擇性和交叉反應低的CNG通道特異性阻斷劑將會是日后研究的重點。

總之，深入研究和了解CNG通道在神經系統(tǒng)中的分布及作用將會成為解開CNG通道之謎的重要途徑。尋找針對CNG通道不同亞型的特異性阻斷劑也將成為日后治療和解決視覺、嗅覺等CNG通道相關疾病的研究方向。

注釋

① Zhengchao Wang YJ， Lizhi Lu， Ruihua Huang， Qingchao Hou， Fangxiong Shi. Molecular Mechanisms of Cyclic Nucleotide-Gated Ion Channel Gating. Journal of Genetics and Genomics 2007.34（6）：477-85.

② Podda MV， Grassi C. New perspectives in cyclic nucleotide-mediated functions in the CNS： the emerging role of cyclic nucleotide-gated （CNG） channels. Pflugers Archiv ： European journal of physiology 2014.466（7）：1241-57.

③ Podda MV， Leone L， Piacentini R， Cocco S， Mezzogori D， D'Ascenzo M， et al. Expression of olfactory-type cyclic nucleotide-gated channels in rat cortical astrocytes. Glia 2012.60（9）：1391-405.

④ Meighan SE， Meighan PC， Rich ED， Brown RL， Varnum MD. Cyclic nucleotide-gated channel subunit glycosylation regulates matrix metalloproteinase-dependent changes in channel gating. Biochemistry 2013.52（46）：8352-62.

⑤ 饒小平，許智祥， 王 莉，徐富強.外周輸入依賴的嗅球顆粒細胞的突觸結構可塑性.生物化學與生物物理進展，2014.41（2）：163-171.

⑥ Arcangeletti M， Marchesi A， Mazzolini M， Torre V. Multiple mechanisms underlying rectification in retinal cyclic nucleotide-gated （CNGA1） channels. Physiological Reports 2013; 1 （6）： n/a-n/a.

⑦ 劉宇，肖蓉，楊東輝，劉欣，李慶偉.富含半胱氨酸分泌蛋白生物學功能的研究進展.中國細胞生物學學報，2013.35（3）：367–73.