沙鼠非酒精性脂肪性肝病形成中氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子的變化及意義

毛曉娟，俞建順，李劍霜，高 凱，嚴(yán)茂祥，陳芝蕓

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，杭州 310006）

沙鼠非酒精性脂肪性肝病形成中氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子的變化及意義

毛曉娟，俞建順，李劍霜，高 凱，嚴(yán)茂祥，陳芝蕓

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，杭州 310006）

目的研究長(zhǎng)爪沙鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD）形成中氧化應(yīng)激及細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)變化及意義。方法 48只雄性長(zhǎng)爪沙鼠隨機(jī)分為正常組和模型組，每組24只，分別給予普通飼料和高脂飼料喂養(yǎng)，在實(shí)驗(yàn)第4周、第8周和第16周末每組分別處理8只沙鼠，化學(xué)法動(dòng)態(tài)檢測(cè)肝組織勻漿MDA含量以及SOD、GSH-PX和T-AOC活力，液相懸浮芯片技術(shù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清TNF-α、INF-γ、IL-10等細(xì)胞因子水平。結(jié)果 隨NAFLD疾病的進(jìn)展，沙鼠肝組織MDA含量逐漸增加，且均較正常組明顯增高(P＜0.01）；T-AOC水平先略升高后降低，4周、16周時(shí)較正常組顯著下降(P＜0.05）；SOD水平先顯著增高后明顯降低，4周時(shí)較正常組明顯增高(P＜0.05），8周、16周時(shí)明顯降低(P＜0.05、P＜0.01）；GSH-PX水平呈逐漸下降趨勢(shì)，8周、16周時(shí)較正常組明顯降低(P＜0.05）。血清細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ隨NAFLD進(jìn)展逐漸增加，IL-10水平則逐漸降低，在8周、16周時(shí)與正常組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05、P＜0.01）。結(jié)論 高脂誘導(dǎo)的長(zhǎng)爪沙鼠NAFLD模型氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及炎癥細(xì)胞因子隨著單純脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化的發(fā)展而出現(xiàn)顯著變化，參與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。

長(zhǎng)爪沙鼠；非酒精性脂肪性肝病；氧化應(yīng)激；細(xì)胞因子

長(zhǎng)爪沙鼠又稱為長(zhǎng)爪沙土鼠、黑爪蒙古沙鼠、蒙古沙鼠、砂耗子和黃耗子等，屬嚙齒目、倉鼠科、沙鼠亞科、沙鼠屬動(dòng)物。目前我國(guó)有三個(gè)較大的長(zhǎng)爪沙鼠封閉種群，分別飼養(yǎng)于浙江、北京和廣州。長(zhǎng)爪沙鼠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物已有20～30年的歷史，被廣泛應(yīng)用于糖脂代謝相關(guān)性疾病、寄生蟲病、傳染病、腦血管疾病和腫瘤等多方面的醫(yī)學(xué)研究中。利用長(zhǎng)爪沙鼠建立的非酒精性脂肪性肝病(nonalcohlic fatty liver disease，NAFLD）模型在病理生理上與人類NAFLD相似，彌補(bǔ)了以往常使用的SD或Wistar大鼠其血脂紊亂性質(zhì)與人類NAFLD患者的臨床表現(xiàn)存在較大差異甚至出現(xiàn)相反結(jié)果這一缺陷［1］，并且造模時(shí)間可大大縮短。筆者所在項(xiàng)目組前期采用高脂飼料喂養(yǎng)長(zhǎng)爪沙鼠，結(jié)果4周時(shí)就出現(xiàn)了重度的肝細(xì)胞脂肪變(單純性脂肪肝）；8周時(shí)脂肪性肝炎的病理表現(xiàn)明顯，出現(xiàn)大量炎細(xì)胞的浸潤(rùn)、肝小葉散在的壞死灶及肝細(xì)胞氣球樣變，竇周的纖維化，部分門脈周圍的纖維化；16周時(shí)間質(zhì)纖維化加重，部分形成假小葉，有早期肝硬化的表現(xiàn)，在16周較短的時(shí)間內(nèi)高脂喂養(yǎng)的沙鼠涵蓋了NAFLD疾病譜的各個(gè)階段，因此是NAFLD研究的良好模型［2］。本研究動(dòng)態(tài)觀察沙鼠NAFLD的不同階段氧化應(yīng)激指標(biāo)及細(xì)胞因子的變化情況，探討其在沙鼠NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

Z：ZCLA長(zhǎng)爪沙鼠48只，雄性，清潔級(jí)，體重40 g～60 g，由浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物許可證號(hào)【SCXK(浙）2008-0033】，飼養(yǎng)在浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中心【SYXK(浙）2008 -0115】，室溫(20±2）℃，相對(duì)濕度在 50％ ～60％，光照12h明暗交替，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。

1.2 主要試劑及儀器

膽固醇為上海思吉生物制品有限公司產(chǎn)品，3號(hào)膽鹽為杭州微生物試劑有限公司產(chǎn)品，蘇木素、伊紅染料為Sigma進(jìn)口分裝產(chǎn)品，Masson染色試劑盒為中國(guó)福州邁新生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品，Bio-Plex小鼠液相懸浮芯片試劑盒(包括以下抗體包被的微球：TNF-α、IFN-γ、IL-10）為美國(guó)Bio-Rad公司產(chǎn)品，總蛋白定量測(cè)試盒、丙二醛(MDA）檢測(cè)試劑盒、總抗氧化能力(T-AOC）檢測(cè)試劑盒、超氧化物歧化酶(SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX）檢測(cè)試劑盒為南京建成生物工程研究所產(chǎn)品。德國(guó)Beckman Allegra X-15R centrifuge離心機(jī)，美國(guó)Bio-Rad公司Bio-Plex 200液相懸浮芯片系統(tǒng)。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

長(zhǎng)爪沙鼠隨機(jī)分為正常組24只和模型組24只，兩組又各分4周、8周及16周3個(gè)時(shí)相點(diǎn)。正常組給予普通飼料喂養(yǎng)，模型組給予高脂飼料(普通飼料80.5％、蛋黃粉10％、豬油7％、膽固醇2％、膽鹽0.5％）喂養(yǎng)，自由進(jìn)食及飲水，在實(shí)驗(yàn)第4周、8周及16周末3個(gè)時(shí)相點(diǎn)兩組分別隨機(jī)處理沙鼠8只。各處理沙鼠眼眶取血，分離血清，采用液相懸浮芯片技術(shù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)3個(gè)時(shí)相點(diǎn)沙鼠血清TNF-α、INF-γ及IL-10水平；取肝組織，以0.9％NaCl制成肝組織勻漿，分別采用考馬氏亮蘭法測(cè)定3個(gè)時(shí)相點(diǎn)肝組織勻漿蛋白濃度、硫代巴比妥酸(TBA）法測(cè)定肝勻漿MDA含量、黃嘌呤氧化酶法測(cè)定肝勻漿SOD活力、分光光度法測(cè)定 GSH-PX和 T-AOC活力。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s）表示，獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間均數(shù)的比較，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD沙鼠肝勻漿氧化應(yīng)激指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化

正常組4周、8周及16周三個(gè)時(shí)相點(diǎn)沙鼠肝組織勻漿MDA含量隨喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)略有增加，但各時(shí)相點(diǎn)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），模型組MDA含量則隨造模時(shí)間的延長(zhǎng)而顯著增加，8周、16周組較4周組以及16周組較8周組均顯著增加(P＜0.01），且模型組各時(shí)相點(diǎn)較正常組同一時(shí)相點(diǎn)均明顯增高(P＜0.01）。

正常組肝勻漿T-AOC水平隨喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)略有增加，但各時(shí)相點(diǎn)之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）；模型組沙鼠在8周較4周稍增高至16周又降低的趨勢(shì)，但3個(gè)時(shí)相點(diǎn)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05），而4周、16周時(shí)相點(diǎn)較正常組同一時(shí)相點(diǎn)顯著下降(P＜0.05），模型8周組則與正常組同一時(shí)相點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）。

正常組肝勻漿SOD水平隨喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，8周、16周組較4周時(shí)明顯升高(P＜0.05）；而模型組SOD水平隨造模時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)先增高后顯著下降趨勢(shì)，8周、16周組較4周組明顯降低(P＜0.05），同時(shí)模型組4周時(shí)即較同一時(shí)相點(diǎn)正常組明顯增高(P＜0.05），而模型組8周和16周時(shí)則均較同一時(shí)相點(diǎn)正常組顯著降低(P＜0.05），正常組肝勻漿GSH-PX水平隨喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)均略有增加，而模型組則隨造模時(shí)間延長(zhǎng)呈逐漸下降趨勢(shì)，但各時(shí)相間之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），模型組8周、16周時(shí)較正常組同一時(shí)相點(diǎn)明顯降低(P＜0.05、P＜0.01）(圖1）。

2.2 NAFLD沙鼠血清 TNF-α、IFN-γ、IL-10水平的動(dòng)態(tài)變化

正常組沙鼠血清TNF-α、IFN-γ水平在4周、8周及16周三個(gè)時(shí)相點(diǎn)基本持平或略有增高(P＞0.05），模型組沙鼠隨造模時(shí)間延長(zhǎng)逐漸增加，在8周、16周時(shí)相點(diǎn)較4周時(shí)相點(diǎn)顯著增高(P＜0.05、P＜0.01），且模型組4周時(shí)與正常組同一時(shí)相點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），而8周、16周時(shí)則較正常組同一時(shí)相點(diǎn)顯著增高(P＜0.05、P＜0.01）

正常組沙鼠血清IL-10水平隨喂養(yǎng)時(shí)間增加而略有降低(P＞0.05），模型組沙鼠隨造模時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，在16周時(shí)相點(diǎn)較4周時(shí)相點(diǎn)顯著減少(P＜0.05）；且模型組4周時(shí)相點(diǎn)與正常組同一時(shí)相點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05），而8周、16周時(shí)相點(diǎn)則較正常組同一時(shí)相點(diǎn)顯著減少(P＜0.05、P＜0.01）(圖2）。

圖1 NAFLD沙鼠肝組織氧化應(yīng)激水平的動(dòng)態(tài)變化(±s，n=8）Note.*P＜0.05，**P＜0.01，comPared with the normal grouP at the same time Point；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，comPared with the model grouP at 4 weeks；##P＜0.01，comPared with the model grouP at 8 weeks；＆amp；P＜0.05，comPared with the normal grouP at 4 weeksFig.1 The dynamic changes of oxidative stress in the gerbils with nonalcoholic fatty liver disease(±s，n=8）

圖2 NAFLD沙鼠血清細(xì)胞因子水平的動(dòng)態(tài)變化(ˉx±xs，n=8，Pg/mL）Note.*P＜0.05，**P＜0.01，comPared with the normal grouP at the same time Point；ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01，comPared with the model grouP at 4 weeksFig.2 The dynamic changes of serum cytokines in the gerbils with nonalcoholic fatty liver disease(±s，n=8，Pg/mL）

3 討論

隨著生活水平的提高，NAFLD的患病率逐漸增高。NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至部分可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌［3］，其具體發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明了，目前認(rèn)為脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子、肝臟固有免疫等多種因素參與NAFLD的發(fā)病過程［4-5］，對(duì)于這些因素如何相互作用，比較認(rèn)可的是“二次打擊”學(xué)說，即首先是胰島素抵抗導(dǎo)致的脂肪在肝臟沉積、肝細(xì)胞脂肪變性使肝臟受到第一次打擊，接著是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子等釋放增加，引起肝臟炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞受損使得肝臟受到第二次打擊，病程向脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化進(jìn)展［6，7］。

氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化是NAFLD肝細(xì)胞損傷的催化劑，在NAFLD的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD的早期氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷可能已發(fā)揮致病作用，它們參與NAFLD的發(fā)生并促進(jìn)其發(fā)展［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，高脂喂養(yǎng)的模型組沙鼠在4周(單純脂肪肝階段）肝勻漿脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的含量即較同一時(shí)相點(diǎn)正常組顯著提高，隨疾病的進(jìn)展，8周(NASH階段）、16周(脂肪性肝纖維化及早期肝硬化階段）進(jìn)一步增加，且均較同一時(shí)相點(diǎn)正常組明顯增高。而模型組T-AOC水平8周時(shí)相點(diǎn)較4周時(shí)相點(diǎn)有增高趨勢(shì)，至16周又再度降低，模型組三個(gè)時(shí)相點(diǎn)均較同一時(shí)相點(diǎn)正常組水平降低，其中4周、16周與正常組同一時(shí)相點(diǎn)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，8周則與正常組同一時(shí)相點(diǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；模型組肝勻漿SOD水平隨造模時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)先增高后下降趨勢(shì)，4周時(shí)相點(diǎn)較正常組同一時(shí)相點(diǎn)明顯增高，8周、16周則均較正常組同一時(shí)相點(diǎn)顯著降低；GSH-PX水平隨疾病進(jìn)展逐漸下降趨勢(shì)，其中8周、16周時(shí)相點(diǎn)較正常組同一時(shí)相點(diǎn)明顯降低。研究表明，沙鼠長(zhǎng)期高脂飲食，脂質(zhì)在肝臟沉積，肝臟攝取脂肪酸過多，氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，活性氧(reactive oxygen sPecies，ROS）、MDA等產(chǎn)物增加，使肝細(xì)胞受損；過多的ROS、MDA等耗竭SOD、GSH等抗氧化因子，總抗氧化能力下降，使促氧化物與抗氧化物之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，機(jī)體為了抵抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)使抗氧化因子SOD等反饋性地升高；由于高脂飲食等病因的持續(xù)存在，氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，ROS、MDA等對(duì)肝細(xì)胞損傷加重，病變向脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化進(jìn)展，形成惡性循環(huán)，可見氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化參與了沙鼠NAFLD的發(fā)生及發(fā)展過程。

長(zhǎng)期高脂飲食可導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)蓄積，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，同時(shí)誘導(dǎo)肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損傷因子敏感性增高，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，引起多種促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-6等過表達(dá)，這些細(xì)胞因子可介導(dǎo)肝臟的炎性反應(yīng)和纖維化等［9］，直接或間接地造成肝細(xì)胞受損；同時(shí)，促炎細(xì)胞因子的過表達(dá)，正反饋后又促進(jìn)氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，形成惡性循環(huán)，加劇NAFLD的進(jìn)展。而一些抗炎細(xì)胞因子IL-10、脂聯(lián)素等則能產(chǎn)生抗炎作用并抵抗肝纖維化的形成。本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD模型組沙鼠血清TNF-α、IFN-γ水平隨疾病的進(jìn)展逐漸增高，在單純脂肪肝階段的4周時(shí)相點(diǎn)與正常組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在脂肪性肝炎8周和肝纖維化階段的16周時(shí)相點(diǎn)則較正常組同一時(shí)相點(diǎn)顯著增高；而血清抗炎細(xì)胞因子IL-10水平隨疾病的進(jìn)展逐漸下降，在4周時(shí)相點(diǎn)與正常組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在8周、16周時(shí)相點(diǎn)則較正常組同一時(shí)相點(diǎn)明顯降低；表明長(zhǎng)期高脂飲食可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ的分泌，抑制抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪變加重和炎癥、纖維化的進(jìn)展；研究提示，細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-10參與NAFLD肝臟炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，本研究中氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)及炎癥細(xì)胞因子隨著單純脂肪肝向脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化的進(jìn)展而出現(xiàn)顯著變化，它們?cè)贜AFLD的發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要。因此，選取沙鼠作為對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制的探討及藥物臨床前有效性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ途哂袕V泛的應(yīng)用前景。

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Dynamic changes of oxidative stress and cytokines in gerbils with nonalcoholic fatty liver disease and their significance

MAO Xiao-juan，YU Jian-shun，LI Jian-shuang，GAO Kai，YAN Mao-xiang，CHEN Zhi-yun
(The First Affiliated HosPital of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310006，China）

Objective To exPlore the dynamic changes of oxidative stress and cytokines in Mongolian gerbils with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD）and their significance.Methods Forty-eight healthy male gerbils were randomly divided into normal grouP and model grouP，24 in each grouP.Gerbils of the model grouP were fed with high fat diet while those of the normal grouP with normal diet.Eight gerbils in each grouP were killed at the end of 4 w，8 w and 16 w，resPectively.MDA content and SOD，GSH-PX and T-AOC activity in the liver tissue were detected by chemical method，and serum TNF-α，INF-γ and IL-10 levels were determined using liquid susPension chiP.Results With the develoPment of NAFLD，MDA content in liver increased gradually，and the MDA contents were all significantly higher than those of the normal grouP(P＜0.01）；T-AOC level slightly increased，and then decreased，the levels at 4 w and 16 w were markedly decreased comPared with those of the normal grouP(P＜0.05）；SOD level was significantly increased andthen markedly reduced，the level of the model grouP at 4 w was significantly increased(P＜0.05），while that at 8 w and 16 w were significantly decreased(P＜0.05，P＜0.01）.The level of GSH-PX was decreased gradually，the levels at 8 w and 16 w were significantly lower than those of the normal grouP(P＜0.05）.With the Progression of NAFLD，serum TNF-α and IFN-γ were increased gradually，while the level of IL-10 decreased gradually，and the levels at 8 w and 16 w were significantly lower than those of the normal grouP(P＜0.05，P＜0.01）.Conclusions The oxidative stress-related indicators and inflammatory cytokines in the gerbil NAFLD models induced by high fat diet are significantly changed as simPle fatty liver develoPs into steatohePatitis，liver fibrosis and cirrhosis，and ParticiPate in the develoPment and Progression of NAFLD.

Mongolian gerbil； Nonalcoholic fatty liverdisease； Oxidative stress； Cytokine； Liver fibrosis；SteatohePatitis

R-33 < class="emphasis_bold">【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

A

1671-7856（2015）09-0028-05

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.009.006

浙江省省級(jí)公益性技術(shù)應(yīng)用研究計(jì)劃項(xiàng)目(NO.2012C37088）。

毛曉娟(1989-），女，碩士，研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail：xjmao8808@163.com。

陳芝蕓(1963-），女，醫(yī)學(xué)碩士，研究員，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail：zhiych123@163.com。

2015-08-10