佛波醇十九步全合成

卜利恒

（南開大學，天津 300071）

佛波醇十九步全合成

卜利恒

（南開大學，天津 300071）

佛波醇，惕各烷二萜家族的成員，從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有80a，并已經(jīng)吸引了許多科學家的注意。它形成的佛波酯（十四烷酰佛波醇乙酸酯，TPA或PMA）在醫(yī)學方面有著不小的藥用潛力。TPA是T淋巴細胞激活劑和皮膚粘膜潛在致癌劑，可在體內(nèi)外激活蛋白激酶C，促進肝細胞iNOS的表達，抑制由Fas誘導的細胞凋亡，也可誘導HL-60白血病細胞凋亡，有著高度致癌活性及絲裂原活性。

佛波醇；合成步驟；醫(yī)用

1 合成

Tigliane二萜類化合物一直被視為在許多不同的藥物領域應用，包括免疫調(diào)節(jié)，防病毒和抗癌應用前景的線索。在這個類天然產(chǎn)物的最進展的化合物是佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯，這是目前在2期臨床試驗用于治療急性髓性白血病。它們的結(jié)構(gòu)的細微擾動可以對他們的生物外形起顯著效果，或許作為不同蛋白激酶C亞型選擇性。這樣，佛波醇酯和相關的萜烯已經(jīng)成為天然產(chǎn)品研究的一個焦點。眾多Eudesmane家族成員先前已經(jīng)以簡潔的方式用于復雜的萜烯的化學合成，遵循生物合成的基本邏輯的策略訪問。這種策略隨后被成功地應用于Germacrenes，復雜Taxanes和Ingenanes，特別是，在兩相合成（-）-ingenol是從僅14個步驟（+）-3-蒈和使獲得多種類似物，由于Ingenanes和Tiglianes在自然界中是密切相關的，他們推測中間體5是可批量供貨的物質(zhì)，可作為一個理想的起點，一個短路線。本計劃的執(zhí)行取決于一個簡單的解決方案結(jié)合了C12和C13上的氧原子的挑戰(zhàn)的發(fā)明上，安裝原子的困難在有機化學領域眾所周知的。到目前為止，只有兩個正式報道用了40～52步。在這些研究中，α-氧化烯酮是從酮制備環(huán)丙烷隨后通過六步達成在C13氧化。他們的研究中，最終在兩相，19步的合成，用一個簡潔的方式解決了這些問題。

從中間體5開始進行合成，和先前描述一樣使用大量提供原料。在C4的氧安裝使用一個Mukaiyama氫化和原地甲硅烷基安裝以70%的產(chǎn)率來合成7。在這個時候，他們想要安裝C12氧原子，這需要一個亞甲基位置的選擇性氧化烯酮的存在，六個叔C—H鍵和其他兩個競爭的亞甲基。選擇用于此轉(zhuǎn)化的合適的氧化劑，他們分析使用NMR的結(jié)構(gòu)計算和通過反應性推理。因此，他們預測在C12的C—H鍵在下列考慮的基礎上，最具有反應性：①C6，C7，C8和C11的位置的空間位阻將降低它們的氧化的速率；②第三環(huán)丙烷C—H鍵（C13/14）的更高的S-性使得他們很難氧化；③剩余的碳中心的C-NMR表明，C12是最“親核”；④從該環(huán)丙烷系統(tǒng)π電子更有利于C12 C—H鍵的氧化超共軛；⑤在小范圍內(nèi)，應變釋放可能會加速這種氧化。因此，他們選擇小的、有反應性的電氧化甲基（三氟甲基）二環(huán)氧乙烷（TFDO），也由于它在其他亞甲基氧化的成功。正如預測的那樣，TFDO很好的實現(xiàn)C12 C-H氧化，并提供中間環(huán)丙基醇中間體8（非對應體），它可以被分離并充分的在100g規(guī)模上反應。然而在實踐中，它是直接與MgI2/ZnI2同一燒瓶處理以引發(fā)脫水開環(huán)到二烯9與未反應烯酮7。他們沒有觀察到預期的叔碘化物產(chǎn)物，大概是由于快速消除，所以形成二烯系統(tǒng)。7和9的混合物直接進行另一個Mukaiyama氫化從7連同62%回收7得到34%的叔醇10。三苯膦這種類型的加成反應以前未曾報道提供的，并且這個發(fā)現(xiàn)至關重要，以防止反應性中間體過氧化物加合物產(chǎn)生不需要的副產(chǎn)品。

圖1 通過類似Ingenanes和Tiglianes的兩相法來使簡潔的方法來合成佛波醇結(jié)構(gòu)

隨著環(huán)丙烷破裂，下一個步驟是與環(huán)丙烷的重合安裝和C12/13的氧化。這反應沒有先例，需要迅速反應并以可稱量的方式來實現(xiàn)。為此，在12/13烯烴的化學選擇性氧化二酮11發(fā)生，并在使用釕/NaBrO3接近定量產(chǎn)率。改革修飾的二甲基環(huán)丙烷和形成正確的氧化態(tài)，二酮的兩電子還原到烯二醇將需要發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化。而在受阻的叔醇上實施乙酰化是徒勞的，而甲磺?；瘜е驴焖傧ㄅc推定的碘化物在8→9中間體），用三氟乙酸酐處理順利引導至中間三氟乙酸鹽。該酯可以在同一燒瓶用Zn提供中間體（12）進行處理，其結(jié)構(gòu)確認用X射線晶體學的助劑。雖然所希望的還原發(fā)生了，但它是伴隨著C13和所述三氟代酯的羰基之間的一個額外的C—C鍵的形成。他們推斷，這種產(chǎn)物源自高反應性烯二醇中間體，可能在平衡化的條件下進行再生。支持這一假設的是經(jīng)驗觀察的11至12轉(zhuǎn)換最初導致12的大約1∶1混合物與異構(gòu)體暫定為非對應體醛加合物。他們評估了各種成套的條件，希望重新引入烯二醇，并希望伴隨不可逆環(huán)丙烷的形成。然而，12通過相催化Sc（OTF）3在DMF中不是到環(huán)丁酮13。雖然是不希望的，但也是這是令人鼓舞的，因為13必須畢竟從期望的羥基-環(huán)丙烷已經(jīng)由1，2-移位。事實上，從環(huán)戊醇到環(huán)丁酮的合成是有先例的。為了避免這個不希望的途徑，中間體12轉(zhuǎn)化通過用的乙酸酐簡單處理，接著通過暴露于三乙胺和溫和加熱到60℃以形成15。11至15的轉(zhuǎn)換可以在單個燒瓶以克規(guī)模進行，這個成功由于在原位形成中間體A（R=AC），從而防止環(huán)丙烷1，2-移位。

最后八個步驟的合成是安裝兩個另外的氧原子，一個甲基和形成適當?shù)腃12和C10的立體化學。盡管經(jīng)歷了大量的實驗，但試圖保證C10的立體結(jié)構(gòu)還是失敗。因此，為了實現(xiàn)15烯丙基換位，從效率的角度來看，合成的最薄弱的環(huán)節(jié)，他們使用TsNHNH2作為還原條件，這導致16產(chǎn)率40%。并把烯丙基用三氧化鉻氧化得到46%的收率的烯酮17。兩步甲基化通過形成α-iodoenone（TMSN3，I 2）27緊跟著一個Stille偶聯(lián)反應，其在64%的總收率得到18并回收33%的17。用HF和吡啶選擇性地除去C7和C9的甲硅烷基形成二醇，可以使用Martin Sulfurane試劑選擇性地脫水，再SeO2直接氧化的不穩(wěn)定的烯烴得到51%的總收率醛19。在C7和C9甲硅烷基的選擇性裂解可以被C3羰基影響，這可能使C4甲硅烷基對酸反應性較低。X射線晶體學分析19證實目前取得的結(jié)構(gòu)性。要完成合成，把19還原成烯丙醇和保護為醋酸酯。試圖直接降低C20醛和19中的C12酮是不成功的，因為在20自由伯醇的存在下，C3烯酮羰基還原快速。使用加入NaBH（OAC）3，接著用（分別TBAF和Ba（OH）2），氟化和氫源的連續(xù)治療立體酮還原得到旋光純的（+）-佛波醇（以72%的分離產(chǎn)率（15mg））。

2 結(jié)論

合成佛波醇的這條簡要線路，不是由聚焦的新合成方法的發(fā)明上。雖然新的合成方法學的開發(fā)是必要的推動有機化學領域中前進，這項工作強調(diào)策略設計的復雜天然產(chǎn)物的全合成同樣重要。Baran強調(diào)，（+）-phorbol新全合成路線并不需要任何新的反應，所有的反應都在1980年之前的化學文獻中有過描述，在該合成中使用的最新的方法是一個Stille偶聯(lián)，在1980年發(fā)明的?！皩崿F(xiàn)整個合成路徑，僅僅需要從不同的角度去思考總體戰(zhàn)略，”他說。Baran也說這項成果的目的不是為了代替佛波醇的提取或半合成，而是為了合成那些之前無法制備的含有特殊氧原子排列的佛波醇類似物，這樣一來，藥物研發(fā)科學家就可以評估它們是否有潛力成為藥物。

[1] Kawamura S，Hang C，F(xiàn)elding J，et al. Nineteen-step total synthesis of (+)-phorbol[J]. Nature，2016，532(7597)：90.

Nineteen Step Total Synthesis of Phorbol

Bu Li-heng

Phorbol，members of tigliane two terpene family，from discovery to now have 80 years，and has attracted the attention of many scientists.The phorbol ester（fourteen acyl phorbol acetate，TPA or PMA）formed by it has considerable medicinal potential in medicine.TPA is a T lymphocyte activator and skin and mucous membrane potential carcinogen，can activate protein kinase C in vitro and in vivo，promote the expression of hepatic iNOS cells，inhibition of apoptosis induced by Fas，but also can induce the apoptosis of HL-60 leukemia cells，a highly carcinogenic activity and mitogen activated.

phorbol ester；synthesis step；medical

O629.61

B

1003-6490（2017）12-0167-02

2017-10-01

卜利恒（1996—），男，浙江杭州人，主要研究方向為化學。