強(qiáng)化他汀治療對(duì)術(shù)后患者血脂和骨代謝指標(biāo)及骨密度的影響*

張靜怡，張博男，呂 冰，李 靜，盧 峰，姜玉鳳，龐占泉，張春來(lái)△

(1.唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)四科，河北唐山 063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河北唐山 063000)

強(qiáng)化他汀治療對(duì)術(shù)后患者血脂和骨代謝指標(biāo)及骨密度的影響*

張靜怡1，張博男2，呂 冰1，李 靜1，盧 峰1，姜玉鳳1，龐占泉1，張春來(lái)1△

(1.唐山市工人醫(yī)院心內(nèi)四科，河北唐山 063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系，河北唐山 063000)

目的 探討強(qiáng)化他汀治療對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后不穩(wěn)定心絞痛(UA)合并骨質(zhì)疏松癥(OP)患者血脂、骨代謝指標(biāo)及骨密度的影響。方法 檢測(cè)60例高負(fù)荷量他汀治療組(A組)，60例常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組(B組)，60例常規(guī)治療組(C組)，60例阿侖膦酸鈉治療組(D組)UA合并OP患者術(shù)前1 d和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月血脂、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素(BGP)水平和骨密度(BMD)值。結(jié)果 不同劑量的阿托伐他汀鈣在術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月均可降低血脂(P<0.05，P<0.01)，A組效果更明顯且可以升高血鈣、PTH、BGP水平和BMD值，降低ALP水平(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論 阿托伐他汀鈣片在堅(jiān)持術(shù)后40 mg口服每晚1次的高負(fù)荷量強(qiáng)化調(diào)脂情況下具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的作用。

強(qiáng)化他?。徊环€(wěn)定心絞痛；骨質(zhì)疏松癥；血脂；骨代謝

他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑，是臨床最常用、效果肯定的調(diào)血脂藥，已被臨床廣泛應(yīng)用于降低血漿膽固醇和低密度脂蛋白水平，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件的發(fā)生率。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是骨量丟失，骨強(qiáng)度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的一種骨代謝類疾病[1]，好發(fā)生于中老年人，給中老年人的工作、生活帶來(lái)嚴(yán)重的不便。近來(lái)研究表明，高脂血癥與骨質(zhì)疏松在病因?qū)W上密切相關(guān)[2]，調(diào)血脂能刺激骨發(fā)育[3-4]。亦有研究報(bào)道，他汀類藥物具有促進(jìn)骨形成并提高骨密度的作用[5-7]。這些發(fā)現(xiàn)引起了人們對(duì)他汀類藥物在高脂血癥伴骨代謝異?；騉P研究方向的關(guān)注，然而也有部分試驗(yàn)結(jié)果與之相悖，這可能與選擇不同的他汀類藥物、不同的劑量及作用時(shí)間有關(guān)。本研究旨在觀察較大劑量阿托伐他汀鈣(立普妥)對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)后不穩(wěn)定心絞痛(UA)伴OP患者血脂、骨代謝指標(biāo)及骨密度(BMD)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年6月至2013年12月在唐山市工人醫(yī)院住院并行PCI術(shù)的UA伴OP患者240例，其中男116例，女124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡65歲以下，冠狀動(dòng)脈造影明確至少有一支冠狀動(dòng)脈直徑狹窄達(dá)75%以上，并成功行支架植入術(shù)的患者。(2)OP按WHO推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)，T 值=(測(cè)定值-骨峰值)/健康成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差，T≤-2.5即可診斷。(3)患者同意并簽署知情同意書。將入選患者分為4組，每組60例：(1)A組(高負(fù)荷量他汀治療組)，術(shù)前12 h給予80 mg阿托伐他汀鈣口服，術(shù)后堅(jiān)持口服40 mg阿托伐他汀鈣每晚1次；(2)B組(常規(guī)負(fù)荷量他汀治療組)，術(shù)前12 h給予40 mg阿托伐他汀鈣口服，術(shù)后堅(jiān)持口服20 mg阿托伐他汀鈣每晚1次；(3)C組(常規(guī)治療組)，常規(guī)口服20 mg阿托伐他汀鈣每晚1次；(4)D組(阿侖膦酸鈉組)，術(shù)后常規(guī)口服10 mg阿侖膦酸鈉每早1次。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能不全；肝功能異常；腎功能異常；急性心肌梗死；惡性腫瘤；風(fēng)濕免疫性疾病；感染性疾病；6個(gè)月內(nèi)曾使用激素或影響骨代謝藥物治療者；患甲狀腺或甲狀旁腺疾病者。4組患者在性別、年齡和冠心病危險(xiǎn)因素方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 4組患者的一般臨床資料比較(n=60)

1.2 方法 每例入選患者術(shù)前1天及術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月分別采空腹靜脈血檢查血脂水平：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；骨代謝指標(biāo)：血鈣、血磷、堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺素(PTH)、骨鈣素(BGP)。BMD 測(cè)定：雙能 X 線 BMD 測(cè)量?jī)x測(cè)量非優(yōu)勢(shì)側(cè)股骨近端的BMD，測(cè)定值以g/cm2表示，由專人操作，每天測(cè)量前均進(jìn)行機(jī)器校正，儀器誤差率小于1%。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者術(shù)前1天和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月血脂水平變化情況比較 4組患者術(shù)前1天血脂水平無(wú)明顯差異，D組術(shù)前術(shù)后血脂水平亦無(wú)明顯差異。A、B、C組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月TC及LDL-C水平與術(shù)前1天相比均明顯降低且服用阿托伐他汀鈣的時(shí)間越長(zhǎng)，TC及LDL-C水平下降得越顯著(P<0.01)；B、C、D組在術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月TC及LDL-C水平與同時(shí)間點(diǎn)A組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，A、B、C組術(shù)后6個(gè)月TG與術(shù)前相比明顯降低(P<0.05，P<0.01)。HDL-C水平僅在A組術(shù)后6個(gè)月有明顯升高(P<0.01)，見表2。

表2 各組患者術(shù)前術(shù)后血脂水平比較±s，mmol/L)

a：P<0.05,b：P<0.01,與組內(nèi)術(shù)前相比；c：P<0.05,d：P<0.01,與同時(shí)間點(diǎn)A組相比。

表3 各組患者術(shù)前術(shù)后血鈣、血磷、ALP、PTH、BGP水平和BMD值比較

續(xù)表3 各組患者術(shù)前術(shù)后血鈣、血磷、ALP、PTH、BGP水平和BMD值比較

a：P<0.05,b：P<0.01與組內(nèi)術(shù)前相比；c：P<0.05,d：P<0.01,與同時(shí)間點(diǎn)B組和C組相比。

2.2 4組患者術(shù)前1 d和術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月骨代謝指標(biāo)及BMD情況比較 4組患者術(shù)前1 d血鈣、血磷、ALP、PTH、BGP水平和BMD值無(wú)明顯差異。B組和C組患者術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月血鈣、血磷、ALP、PTH、BGP水平和BMD值與術(shù)前相比亦無(wú)明顯差異。A組和D組在術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月血BGP水平和BMD值與術(shù)前及同時(shí)間點(diǎn)B組和C組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；A、D組術(shù)后6個(gè)月血鈣、ALP、PTH水平與術(shù)前及同時(shí)間點(diǎn)B組和C組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01),見表 3。

3 討 論

UA 標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)化治療包括抗缺血治療、抗血小板治療和抗凝治療，另外，盡早使用他汀類藥物[8]。他汀類藥物，是臨床常用的調(diào)血脂藥，除了可以明顯降低血脂外，尚有改善內(nèi)皮功能、消除炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用[9]。OP并不是他汀類藥物的主要適應(yīng)證，但臨床研究表明，他汀類藥物具有刺激骨發(fā)育的作用[10-11]。UA和OP都是老年人群的常見病、多發(fā)病，對(duì)于UA合并OP患者，能否用他汀類藥物發(fā)揮一種藥物治療兩種病癥的作用是本研究的目的所在。

結(jié)果顯示：患者術(shù)后服用不同劑量的阿托伐他汀鈣均可以明顯降低TC和LDL-C水平，但A組相對(duì)于B組和C組的效果更顯著，隨著服用時(shí)間的延長(zhǎng)效果亦越理想(P<0.05，P<0.01)。A組術(shù)后服用6個(gè)月還可以明顯降低TG水平和升高HDL-C水平(P<0.05)。D組服用6個(gè)月血脂水平無(wú)明顯改變。此結(jié)果提示A組藥物的使用對(duì)血脂的調(diào)節(jié)更理想，D組無(wú)明顯的調(diào)脂作用。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用6個(gè)月的高負(fù)荷量他汀可以明顯的升高血鈣和PTH水平，與術(shù)前及其他兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，提示高負(fù)荷量他汀服用6個(gè)月可以改善鈣磷代謝紊亂，對(duì)于OP是有益的。ALP和BGP是反映骨形成的常見生化指標(biāo)，本研究中，A組術(shù)后服用6個(gè)月可以明顯降低ALP水平，升高BGP水平，與術(shù)前及其他兩組相比差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，顯示A組術(shù)后服用6個(gè)月具有明顯的促進(jìn)骨形成作用。他汀類促進(jìn)成骨抑制骨吸收的主要機(jī)制是通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶活性誘導(dǎo)BMP-2活性，抑制Rho相關(guān)激酶活性，增加骨BMP-2和骨鈣素表達(dá)來(lái)促進(jìn)成骨[12]。相對(duì)于術(shù)前及其他兩組，A組術(shù)后服用1個(gè)月和6個(gè)月可以明顯升高BMD(P<0.01)。阿侖膦酸鈉作為治療OP的一線藥物，在本實(shí)驗(yàn)中亦觀察到其可以明顯調(diào)節(jié)骨代謝指標(biāo)和升高骨密度但調(diào)血脂作用不理想；A組術(shù)后服用6個(gè)月可以明顯改善鈣磷代謝紊亂，還可以有效的降脂。

通過(guò)本研究觀察，阿托伐他汀鈣片在UA合并OP患者術(shù)后堅(jiān)持服用40 mg每晚1次的高負(fù)荷量強(qiáng)化調(diào)脂情況下還具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的作用。

[1]車曉明，陳亮，顧勇，等.茶多酚治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2015,21(2):235-240.

[2]Lampropoulos CE，Papaioannou ID，Cruz DP.Osteoporosis-a risk factor for cardiovascular disease ?[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8(10):587-598．

[3]尤婷婷，吳鐵，張志平，等.高脂血癥致人鼠骨質(zhì)疏松作用研究初探[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12(3):299-303.

[4]Bollerslev，J Wikon SC，Dick M，et al.LRP5 gene polymorphisms predict bone masss arld irlcident factures in elderly australian wowen[J].Bone,2005,36(4):599-606

[5]Yamashita M，Otsuka F，Mukai T，et al.Simvastatin antagonizes tumornecrosis factor-alpha inhibition of bone morphogenetic proteins-2-induced osteoblast differentiation by regulating Smad signaling and Ras /Rho-mitogen-activated protein kinase pathway[J].J Endocrinol，2008，196(5):601-613．

[6]李鐵軍，文華軍，丁中偉．辛伐他汀和吉非羅齊對(duì)高脂血癥伴骨量減少患者骨代謝和骨密度的影響[J].局解手術(shù)學(xué)雜志,2011,20(1):57-59．

[7]Teramoto T，Shimano H，Yokote K，et al．New evidence on pitavastatin:efficacy and safety in clinical studies[J].Expert Opin Pharmacother，2010,11(5):817-828．

[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(4):295-303.

[9]Fehr T,Kahlert C,Fierz W,et al.Statin-induced immunomodulatory effects on human T cells in vivo[J].Atherosclerosis,2004,175(1):83-90.

[10]吳志明，栗樹偉，王東.他汀類藥物與骨質(zhì)疏松[J].國(guó)際骨科學(xué)雜志,2007,28(2):87-88.

[11]Kodach LL，Bleuming SA，Peppelenbosch MP，et al.The effect of statins in colorectal cancer is mediated through the bone morphogenetic protein pathway[J].Gastroenterology.2007，133(4):1272-1281.

[12]吳智鴻,趙水平.他汀類藥物抗骨質(zhì)疏松作用的研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2005,24(1):64-66.

Effect of high-load atorvastatin on the blood fat level,bone metabolism index and bone density in patients with unstable angina combined osteoporosis after percutaneous coronary intervention*

ZhangJingyi1,ZhangBonan2,LvBing1,LiJing1,LuFeng1,JiangYufeng1,PangZhanquan1,ZhangChunlai1△

(1.TheFourthDepartmentofCardiology,TangshanWorkers′Hospital,Tangshan,Hebei063000,China; 2.DepartmentofPharmacology,BasicMedicalCollegeofHebeiUnitedUniversity,Tangshan,Hebei063000,China)

Objective To explore the effect of high-load atorvastatin on the blood fat level,bone metabolism index and bone density in patients with unstable angina (UA) combined osteoporosis (OP) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods The level of blood fat,Ca,P,ALP,PTH,BGP and the value of BMD were detected in sixty patients with high-load atorvastatin(group A),sixty patients with ordinary-load atorvastatin(group B)，sixty patients with ordinary atorvastatin(group C)and sixty patients with Alendronate Sodiumone(group D)one day before PCI and one week,one month and six months after PCI.Results Different doses of atorvastatin could reduce the level of blood fat after PCI for one week,one month and six months(P<0.05,P<0.01).Group A showed significant difference and could increase the level of Ca,PTH,BGP and BMD and could reduce the ALP level (P<0.05,P<0.01).Conclusion Atorvastatin can inhibit the bone absorption and promote the bone formation at the circumstance of high-load regulating blood-fat at 40 mg orally every night.

atorvastatin;unstable angina;osteoporosis;blood fat;bone metabolism

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.21.010

唐山市科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(12150222b-15)。 作者簡(jiǎn)介：張靜怡(1982-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心血管系統(tǒng)疾病診治與研究?！?/p>

，Tel:(0315)2305046；E-mail:zclzr1970@126.com。

R541.4

A

1671-8348(2015)21-2910-03

2015-01-20

2015-03-11)