振幅整合腦電圖監(jiān)測不同胎齡早產(chǎn)兒宮外環(huán)境下腦發(fā)育的多中心觀察性研究

振幅整合腦電圖多中心研究協(xié)作組：程國強 胡勇 莊德義潘新年 汪吉梅邵肖梅

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·論著·

振幅整合腦電圖監(jiān)測不同胎齡早產(chǎn)兒宮外環(huán)境下腦發(fā)育的多中心觀察性研究

振幅整合腦電圖多中心研究協(xié)作組：程國強1,5胡勇2,5莊德義3,5潘新年4,5汪吉梅2,5邵肖梅1

目的 了解宮外生活對28～36周早產(chǎn)兒振幅整合腦電圖(aEEG)的影響。方法 以出生時無窒息搶救史早產(chǎn)兒為早產(chǎn)兒組，以胎齡37周出生后正常的新生兒為對照組；早產(chǎn)兒組采用振幅整合腦電圖儀分別于生后3 d內(nèi)，然后每周監(jiān)測1次直至出院(或最長監(jiān)測至糾正胎齡37周)，對照組于生后第3 d 行aEEG監(jiān)測。每次連續(xù)監(jiān)測4 h。分析胎齡和糾正胎齡對aEEG成熟過程影響，包括aEEG背景連續(xù)性、睡眠-覺醒周期、下邊界振幅和帶寬。5家參研醫(yī)院均采用相同品牌和型號的aEEG，研究開始前統(tǒng)一進行操作技術(shù)培訓(xùn)，樣本的臨床和圖像數(shù)據(jù)發(fā)送至復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院整理。結(jié)果 2008年5月1日至2009年8 月31日5家參研醫(yī)院符合本文納入和排除標準的早產(chǎn)兒組135例，對照組20例。早產(chǎn)兒aEEG的成熟度受胎齡和糾正胎齡的影響，隨胎齡和糾正胎齡增加，aEEG背景連續(xù)性和睡眠-覺醒周期出現(xiàn)的百分比均增加，逐步出現(xiàn)連續(xù)性電壓(χ2=26.865,P<0.01)，≥34周出生的早產(chǎn)兒成熟的睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)的百分比均為100%(χ2=192.4，P<0.01)；下邊界振幅升高(F=11.4，P<0.01)，帶寬變窄(F=8.731,P<0.01)。糾正胎齡和同出生胎齡的新生兒比較，連續(xù)性電壓百分比、睡眠-覺醒周期的出現(xiàn)率均顯著增加，胎齡>34周的早產(chǎn)兒出生時aEEG均可見明顯的睡眠-覺醒周期，而糾正胎齡32周時，睡眠-覺醒周期出現(xiàn)的百分比已達到100%；窄帶下界也顯著增高；窄帶帶寬變窄，至34周齡后，糾正胎齡和同出生胎齡新生兒均變化不明顯。結(jié)論 早產(chǎn)兒aEEG的成熟度與出生胎齡和糾正胎齡相關(guān)，宮外生活加速了早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟。

早產(chǎn)兒； 振幅整合腦電圖； 腦損傷； 腦發(fā)育

隨著產(chǎn)科和新生兒重癥監(jiān)護技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒存活率顯著增加，但遠期神經(jīng)發(fā)育預(yù)后不良的發(fā)生率并沒有相應(yīng)降低，特別是極低和超低出生體重兒[1]。如何減少這些早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育傷殘的發(fā)生率仍然是新生兒醫(yī)生面對的主要問題之一。連續(xù)監(jiān)測早產(chǎn)兒腦功能有助于識別發(fā)生腦損傷的高危兒和高危因素；早期識別和避免高危因素可防止繼發(fā)性腦損傷。

振幅整合腦電圖(aEEG)可以連續(xù)監(jiān)測腦功能，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于NICU[2]。aEEG背景電活動與神經(jīng)系統(tǒng)評估結(jié)果和常規(guī)腦電圖具有較好的一致性[3～5]。 有研究報道不同胎齡早產(chǎn)兒aEEG的成熟度與神經(jīng)發(fā)育變化相一致[6～12]。僅少數(shù)研究報道了宮外生活對aEEG某一參數(shù)成熟度的影響[13～16]。目前認為對aEEG多參數(shù)的分析可以提高判斷預(yù)后的價值[17]。本文以正常足月兒為對照，通過aEEG的4個主要參數(shù)探討臨床情況穩(wěn)定、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常的不同胎齡早產(chǎn)兒aEEG成熟度變化及宮外生活時間對其影響。

1 方法

1.1 早產(chǎn)兒組納入標準 ①胎齡28～36周；②出生時無窒息搶救史；③生后第3 d,第1、2、3、4周和糾正胎齡36周行頭顱B超檢查，出院前行頭顱MRI檢查；④aEEG檢查前無應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑或鎮(zhèn)痛藥物史。

1.2 早產(chǎn)兒組排除標準 ①行頭顱B超和MRI檢查確定存在缺氧缺血性腦病(HIE)、腦室內(nèi)出血(IVH)和腦室周白質(zhì)軟化(PVL)；②存在驚厥或代謝性疾病；③血培養(yǎng)陽性的敗血癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；④染色體疾病或先天性畸形。

1.3 對照組納入標準 ①母嬰同室或新生兒室的胎齡37周新生兒；②出生時無窒息搶救史；③出生后正常的新生兒；④家長愿意配合完成aEEG監(jiān)測的新生兒。

1.4 參研醫(yī)院 本研究為復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)牽頭組織的多中心研究，其他參研究醫(yī)院如下：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院、福建省廈門市第一醫(yī)院和上海市第一婦幼保健院。

1.5 胎齡的確定 評定胎齡以末次月經(jīng)周期和(或)通過圍生期胎兒B超或(和)采用Ballard評分。糾正胎齡=出生胎齡+生后日齡。

1.6 質(zhì)量控制 5家參研醫(yī)院均使用由上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系、上海健爾醫(yī)療器械公司和我院共同研制的CFM3000樣機，研究實施過程儀器的穩(wěn)定性由上海健爾醫(yī)療器械公司維護調(diào)試。由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院對其他參研單位的有關(guān)人員集中進行操作技術(shù)培訓(xùn)。每一個分中心有專人收集和管理資料。收集的臨床和圖像數(shù)據(jù)發(fā)送至我院整理。

1.7 aEEG監(jiān)測方法 采用一次性電極，描記前清潔頭皮；接通電源，校正儀器；電極放置于雙頂骨(相當(dāng)于10-20國際電極安放法電極位置的P3和P4)處，兩電極點距離為75 mm，參考電極放置距頭頂中央25 mm額中線上)[18]。于生后3 d內(nèi)進行第1次監(jiān)測，然后每周監(jiān)測1次直至出院(或最長監(jiān)測至糾正胎齡37周)，每次連續(xù)監(jiān)測4 h。描記期間對各種可能導(dǎo)致aEEG變化的事件進行記錄：如喂奶、更換尿布、靜脈穿刺或注射藥物等。

1.8 aEEG圖形分析 按照文獻[9～11]描述的方法對aEEG圖形按背景連續(xù)性、睡眠-覺醒周期(周期性)、下邊界振幅和帶寬4個方面行成熟性評估。

2 結(jié)果

2.2 各胎齡早產(chǎn)兒出生時aEEG特征及與同糾正胎齡時aEEG的比較

2.2.1 各胎齡早產(chǎn)兒出生時aEEG特征 表2顯示，隨著出生胎齡的增大，早產(chǎn)兒的aEEG背景逐漸成熟。表現(xiàn)為：

表1 各胎齡新生兒的一般資料

GA/weeksWeight/gM/F(n/n)Vaginal/CS(n/n)Apgarscore28(n=10)1299±1328/24/67.9±0.829(n=11)1375±2225/66/58.6±1.430(n=14)1550±4029/57/78.2±1.331(n=16)1543±2648/88/89.0±1.232(n=18)1625±34112/610/88.7±1.433(n=16)1776±25513/310/69.2±1.134(n=20)1899±2729/119/119.1±1.135(n=16)2096±2799/77/99.1±1.236(n=14)2464±45510/46/89.6±0.637(n=20)3005±35812/811/99.5±0.4

Notes GA: gestational age; M/F: male/female; CS: cesarean section

①aEEG圖形不連續(xù)電壓逐漸減少，逐步出現(xiàn)了連續(xù)性電壓(χ2=26.865,P<0.01)；②周期性出現(xiàn)的百分比增加，≥34周出生的早產(chǎn)兒，均出現(xiàn)成熟的周期性(χ2=192.4，P<0.01)；③下邊界振幅隨胎齡增大而呈逐漸上升趨勢(F=11.4，P<0.01)和帶寬逐漸變窄(F=8.731,P<0.01)。

2.2.2 糾正胎齡時aEEG與同胎齡早產(chǎn)兒出生時aEEG的比較 表2顯示，①隨著出生后糾正胎齡的增加，aEEG的背景活動也逐漸成熟，各糾正胎齡早產(chǎn)兒均比同胎齡早產(chǎn)兒出生時aEEG連續(xù)性電壓的百分比明顯增加；②周期性明顯的aEEG圖形的百分比顯著增加，胎齡>34周的早產(chǎn)兒出生時aEEG均可見周期性出現(xiàn)的百分比為100%，糾正胎齡32周周期性出現(xiàn)的百分比達100%；③下半界振幅糾正胎齡早產(chǎn)兒明顯高于同胎齡早產(chǎn)兒出生時；④早產(chǎn)兒出生后aEEG圖形帶寬逐漸變窄，糾正胎齡與同胎齡早產(chǎn)兒出生時aEEG帶寬在胎齡32周前差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 出生后宮外生活對早產(chǎn)兒aEEG成熟過程的影響(表3)

2.3.1 連續(xù)性 出生胎齡越小，出現(xiàn)連續(xù)性電壓的糾正胎齡越早。如同樣達到糾正胎齡31周時，出生胎齡28、29、30和31周的早產(chǎn)兒出現(xiàn)連續(xù)性電壓的百分比分別為100%、87.5%、69.2%和31.3%。

2.3.2 周期性 出生胎齡越小，出現(xiàn)明顯周期性的糾正胎齡越早，如同樣達到糾正胎齡31周時，出生胎齡28、29、30和31周的早產(chǎn)兒出現(xiàn)周期性的百分比分別為100%、81.8%、71.4%和81.3%。

2.3.3 下邊界振幅 不同胎齡出生的早產(chǎn)兒隨著糾正胎齡的增加，下邊界振幅均呈升高趨勢。達到同一糾正胎齡時，出生胎齡越小的早產(chǎn)兒，aEEG下邊界振幅升高越明顯。如達到糾正胎齡32周時，出生胎齡28、29、30、31和32周早產(chǎn)兒，下邊界振幅分別為11.3、11.1、10.5、8.1和8.9 μV。糾正胎齡越接近足月，不同出生胎齡的下邊界振幅相近。

2.3.4 帶寬 不同胎齡早產(chǎn)兒出生后隨著PMA的增加，帶寬逐漸變窄。達到同一糾正胎齡時，出生胎齡越小的早產(chǎn)兒，帶寬越窄，如達到糾正胎齡32周時，出生胎齡28、29、30、31和32周早產(chǎn)兒，窄帶帶寬分別為：0.75、0.73、0.81、1.01和1.06 cm。糾正胎齡越接近足月兒，不同出生胎齡的帶寬相近。

3 討論

既往研究分別評價了出生胎齡和糾正胎齡對aEEG連續(xù)性、周期性、下邊界振幅或帶寬的影響[6～15]，但有關(guān)宮外生活對早產(chǎn)兒aEEG的4個參數(shù)影響的研究很少[16]。為最大程度的發(fā)揮aEEG在早產(chǎn)兒腦損傷及其評價預(yù)后方面的價值，應(yīng)該對aEEG更多的參數(shù)進行研究，特別是宮外生活對不同胎齡早產(chǎn)兒腦發(fā)育的影響。本研究結(jié)果表明，相對正常早產(chǎn)兒aEEG連續(xù)性、周期性、下邊界電壓和帶寬成熟均與胎齡和糾正胎齡有關(guān)；宮外生活對不同胎齡的早產(chǎn)兒影響不同，出生胎齡越小，受宮外生活的影響越大，表現(xiàn)為腦發(fā)育加速越明顯。這一結(jié)果與文獻報道的有關(guān)宮外生活對早產(chǎn)兒aEEG不同參數(shù)的影響結(jié)果相一致[13～16]。

連續(xù)性是判斷腦發(fā)育成熟度的重要參數(shù)之一。多篇文獻[9,14,19]研究結(jié)果表明早產(chǎn)兒隨胎齡增加aEEG連續(xù)性的百分比逐漸增加。本研究結(jié)果表明，出生胎齡越小，宮外生活對腦發(fā)育的影響越大，表現(xiàn)為aEEG成熟加速，與Soubasi等[16]研究結(jié)果一致。

aEEG圖形的周期性變化，類似于早期的睡眠-覺醒周期變化。本研究表明隨胎齡和糾正胎齡的增加，周期性的發(fā)育逐漸成熟，與Sisman等[13]有關(guān)周期性的研究結(jié)果一致。對胎齡24～27周早產(chǎn)兒行常規(guī)EEG的研究也表明存在睡眠/活動睡眠和清醒間斷性變化[20,21]。對胎齡<30周早產(chǎn)兒aEEG的研究也表明存在周期性變化[8]，甚至胎齡24周的早產(chǎn)兒也可看到周期性變化[6]。周期性的存在和睡眠期間最小振幅的增加提示早產(chǎn)兒預(yù)后良好[11]。

常規(guī)EEG電活動的振幅隨成熟度增加逐漸降低[22]。Hellstr?m-Westas等[11]發(fā)表了不同胎齡和糾正胎齡aEEG振幅的參考值，隨胎齡和糾正胎齡增加，下邊界逐漸增加，上邊界逐漸減少。本文對下邊界和帶寬的研究與上述參考值相似，特別是隨胎齡和糾正胎齡的增加，帶寬逐漸變窄。

有關(guān)出生后aEEG成熟加速的機制仍不清楚，Soubasi等[16]和Klebermass等[14]推測可能與發(fā)育支持護理有關(guān)，該2項研究中大多數(shù)早產(chǎn)兒都給予發(fā)育支持護理。給予早產(chǎn)兒按摩，常規(guī)腦電圖連續(xù)性百分比顯著增加[23]，其他的研究提示多種環(huán)境因素可影響早產(chǎn)兒和足月兒睡眠，如母乳喂養(yǎng)、噪音、光線、喂養(yǎng)方式、袋鼠護理和環(huán)境溫度等[24～29]。多數(shù)研究均證實減少這些干擾因素，安靜睡眠和活動睡眠增加。給予嘌呤類藥物如氨茶堿等由于其中樞興奮效應(yīng)也可以加速腦的成熟過程[30]。本研究納入的多數(shù)早產(chǎn)兒均沒有給予發(fā)育支持護理，同樣也觀察到腦發(fā)育成熟加速現(xiàn)象?？梢哉J為出生后腦發(fā)育成熟加速僅代表未成熟腦對宮外環(huán)境的一種適應(yīng)性變化，這種成熟加速并不總是有益的。Scherjon等[31]推測在特定的環(huán)境狀態(tài)下存在腦個體發(fā)育，加速或延遲這一過程都可能對將來的認知功能產(chǎn)生影響。

本研究的不足和局限性，①本研究為前瞻性多中心觀察性研究，研究期間納入的早產(chǎn)兒分析病例為非連續(xù)樣本，造成非連續(xù)樣本的原因主要來自于各參研醫(yī)院沒有指定專門醫(yī)生負責(zé)符合納入標準病例的aEEG檢測。②未納入<28周的早產(chǎn)兒。在中國由于考慮到遠期預(yù)后的情況，多數(shù)父母親對胎齡<28周的早產(chǎn)兒救治不積極，相關(guān)研究中包含胎齡<28周的早產(chǎn)兒，呈現(xiàn)隨胎齡和糾正胎齡的增加，腦發(fā)育成熟度增加。③缺乏遠期隨訪數(shù)據(jù)，新生兒早期進行頭顱B超和MRI檢查僅能代表穩(wěn)定的、相對正常的早產(chǎn)兒[32]。

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(本文編輯：張崇凡)

Effect of amplitude integrated electroencephalogram on monitoring extrauterine life in preterm infants

Multi-centreCooperativeGroupofAmplitudeIntegratedElectroencephalogram:CHENGGuo-qiang1,5,HUYong2,5,ZHUANGDe-yi3,5,PANXin-nian4,5,WANGJi-mei2,5,SHAOXiao-mei1
(1DepartmentofNeonatology,Children′sHospital,FudanUniversity,theKeyLaboratory,MinistryofHealth,Shanghai201102; 2ShanghaiFirstMaternityandInfantHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040; 3theFirstHospital,Xiamen,Fujian361003; 4MaternalandChildHealthHospital,Nanning530003,China; 5Co-firstauthor)

SHAO Xiao-mei，E-mail:xiaomei_shao@163.com

ObjectiveTo investigate the effect of amplitude integrated electroencephalogram (aEEG) on monitoring extrauterine life in healthy preterm infants with 28 to 36 weeks gestational age (GA).Methods The trail group was the preterm neonates without asphyxia, and the control group was the normal term neonates with GA over 37 weeks. Weekly aEEG recordings were performed on the trail group starting within 3 days after birth until discharged or up to 37 weeks postmenstrual age (PMA). In the control group, aEEG recording was performed on the third day after birth. All the aEEG recordings were continuously monitored for at least 4 hours. Analysis the influence of GA and PMA on the maturation process of aEEG patterns, including the continuity of background potential, the sleep-wake cycling (SWC), the lower border voltage a the bandwidth. The 5 hospitals in research used the same aEEG monitor brand, and received the unified operation training before the study. The data of clinical characteristics and aEEG images were analyzed by Children′s Hospital of Fudan University.ResultsFrom May 1, 2008 to August 31, 2009, 135 preterm infants and 20 term infants from 5 hospitals met the inclusion and exclusion criteria. With the increasing GA and PMA, the proportions of aEEG continuity and cycling increased, and appeared the continuous voltage gradually(χ2=26.865,P<0.01), almost all the preterm with GA≥34 weeks had the mature SWC (χ2=192.4，P<0.01), the lower border of narrow bandwidth was increased (F=11.4，P<0.01) and the bandwidth narrowing down(F=8.731,P<0.01). Compared with the infants with the same GA, the aEEG tracing showed significant increase in the proportions of continuity, the occurrence rate of SWC, the lower border and narrowing bandwidth. The preterm infants with GA≥34 weeks had significant SWC at birth, while the percentage of cycling had reached 100% in the infants with the PMA of 32 weeks. After a PMA of 34 weeks, there was no significant difference between the two groups.ConclusionThe maturity of aEEG patterns for preterm infants is related to GA and PMA. The extrauterine life accelerates brain maturation in preterm infants.

Preterm infants; Amplitude integrated electroencephalogram; Brain injury; Brain development

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，衛(wèi)生部重點實驗室 上海, 201102；2 同濟大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院(現(xiàn)工作于上海市兒童醫(yī)院) 上海，200040；3 福建省廈門市第一醫(yī)院 廈門, 361003；4 廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 南寧，530003；5 共同第一作者

邵肖梅，E-mail:xiaomei_shao@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.02.006

2014-12-22

2015-04-03)