慢性腎衰繼發(fā)性甲旁亢研究近況

摘要：近年來(lái)隨著血液透析及腹膜透析的發(fā)展，慢性腎衰患者的生存期不斷延長(zhǎng)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism， SHPT）的發(fā)病率也隨之升高。而SHPT可引起多器官損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，近年來(lái)隨著研究的進(jìn)展，慢性腎衰患者的SHPT逐漸受到重視。這篇綜述主要就SHPT的發(fā)病機(jī)理、SHPT與腎衰患者預(yù)后、當(dāng)前可選擇的治療方案做一闡述。

關(guān)鍵詞：慢性腎衰；SHPT

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism， SHPT）是慢性腎功能衰竭患者對(duì)于鈣磷代謝紊亂的一個(gè)適應(yīng)性反應(yīng)。早在1979年 Massry 就曾報(bào)道過(guò)持續(xù)增高的甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone，PTH）可認(rèn)為是一種尿毒癥毒素，SHPT的治療涉及慢性腎衰患者骨痛、骨折發(fā)生率、肌肉功能、心血管疾病、性功能、造血作用、免疫功能、皮膚瘙癢和血管鈣化等各個(gè)方面，而所有這些都會(huì)影響患者的生存周期和生存質(zhì)量[1]。

1 SHPT的發(fā)病機(jī)理

SHPT發(fā)生是多因素導(dǎo)致的結(jié)果，在傳統(tǒng)的觀念中，人們認(rèn)為腎功能衰竭引起的1，25（OH）2D減少，進(jìn)而導(dǎo)致SHPT的發(fā)生。在這個(gè)觀念里，慢性腎衰患者的SHPT是功能性維生素D缺失的一個(gè)表現(xiàn)，主要是因?yàn)槟I臟的衰竭導(dǎo)致通過(guò)CYP27B1酶轉(zhuǎn)換25[OH]D為1，25（OH）2D的能力減弱[2，3]。1，25（OH）2D的減少又損害了腸道對(duì)鈣的吸收，以及刺激PTH的分泌，而PTH增加鈣和磷從骨頭的流失，又刺激1，25（OH）2D從腎臟的產(chǎn)生，上述這些過(guò)程增加了腎臟鈣的重吸收以及抑制腎臟磷的再吸收。增長(zhǎng)的PTH主要用于維持血鈣和血磷的水平，直到失代償并且出現(xiàn)甲狀旁腺肥大增生。然而一些觀察結(jié)果卻提出了重新考慮關(guān)于CKD患者的SHPT的建議。①磷酸的維持在CKD患者SHPT的啟動(dòng)時(shí)發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，已有證據(jù)證明，腎臟的排磷能力降低，并且隨著腎小球?yàn)V過(guò)率的減低，進(jìn)食磷相應(yīng)的減少，這些都可以阻止SHPT的進(jìn)展。②活性維生素D的缺失與低磷血癥有關(guān)，而不是像通常觀察的高磷酸血癥。③PTH-維生素D軸的主要作用是阻止低鈣血癥，而不是高磷血癥。PTH對(duì)于磷酸鹽排泄的影響主要是維持磷酸鹽的水平，伴隨著鈣在腸道的吸收及磷酸鹽在骨頭流失伴隨著鈣的重吸收。因此，增加的PTH水平可見(jiàn)于維生素D的缺失以及在腎衰竭患者更多的是維持循環(huán)中鈣的水平而不是磷酸的平衡[4]。

近年來(lái)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（fibro-blast growth factorFGF-23）及鈣敏感受體（CaSR）的發(fā)現(xiàn)為揭示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)。FGF23是成骨細(xì)胞被低磷和高鈣刺激后產(chǎn)生的激素。FGF23綁定到FGFR1并且激活它，F(xiàn)GFR1的功能是與Klotho跨膜蛋白結(jié)合，從而作為Klotho-FGF受體綜合體的一部分。在近端小管，F(xiàn)GF23通過(guò)減少NaPi-2a 和NaPi-2c的表達(dá)從而減少對(duì)磷的再吸收。因此，對(duì)于大多數(shù)慢性腎衰患者增高的FGF23和PTH減少了近端腎小管對(duì)磷的重吸收，以此來(lái)維持血磷的正常平衡，直到GFR下降至<20ml/min。不可避免的，隨著慢性腎衰患者病情進(jìn)展，這些負(fù)反饋環(huán)逐漸被破壞最終不能維持血磷的平衡。近期的研究證實(shí)FGF-23可通過(guò)直接作用對(duì)PTH的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，且該調(diào)節(jié)途徑在PTH分泌調(diào)節(jié)中占主導(dǎo)地位[5] 。也可通過(guò)減少腎臟骨化三醇產(chǎn)生而間接促進(jìn)PTH合成。生理狀態(tài)下FGF23 可抑制PTH 的分泌和細(xì)胞的增生，增加鈣敏感受體（ CaSR） 和維生素D 受體（ VDR） 的表達(dá)，但FGF23 對(duì)增生的腺體不起作用[6]。有研究指出在CKD 的早期就發(fā)現(xiàn)FGF23 的升高，早于血磷和PTH 的增高，然而SHPT患者甲狀旁腺細(xì)胞會(huì)對(duì)FGF-23 產(chǎn)生一定的抵抗作用，使FGF-23在甲狀旁腺細(xì)胞的表達(dá)作用明顯降低，具體機(jī)制現(xiàn)在尚不清楚，可能與Klotho、FGFR1 的表達(dá)下調(diào)相關(guān)[7，8]。目前很多研究也已注意到透析患者的高FGF23、難治性SHPT以及增加的死亡率之間的相關(guān)分析。這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，需要更多的研究來(lái)幫助理解FGF23在SHPT中的角色。

2 SHPT與CKD患者的預(yù)后

對(duì)于CKD晚期接受透析的患者，目前還沒(méi)有一個(gè)最佳的甲狀旁腺功能指標(biāo)。在血鈣和血磷的水平基礎(chǔ)上，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)的建立應(yīng)該充分考慮與患者的預(yù)后之間的關(guān)系[9，10]。盡管如此，用循環(huán)的iPTH代替最佳甲狀旁腺功能這一方法還是被應(yīng)用了，也就意味著，最佳的甲狀旁腺功能必須是骨轉(zhuǎn)運(yùn)接近正常腎功能時(shí)的骨轉(zhuǎn)運(yùn)水平[10]。一般來(lái)說(shuō)，CKD患者比正常人需要更高的甲狀旁腺功能才能保證能夠達(dá)到一個(gè)基本正常的骨轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，對(duì)于透析患者而言，推薦的循環(huán)PTH水平幾乎接近于正常腎功能時(shí)的2～3倍。一些研究發(fā)現(xiàn)，兩端的增加的死亡率風(fēng)險(xiǎn)呈一個(gè)U形[11]，然而最近的一些國(guó)際分析顯示，當(dāng)IPTH>600 pg/ml時(shí)，就會(huì)增加所有原因的相對(duì)危險(xiǎn)而不單純是心血管的死亡率[12]。在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，KDIGO指南指出，小于正常值兩倍或者大于九倍是風(fēng)險(xiǎn)的兩個(gè)極限[9]。史蒂文斯及其他人指出，當(dāng)高磷和高鈣聯(lián)合低IPTH時(shí)死亡率的相對(duì)危險(xiǎn)度是最大的，而正常的血磷和鈣水平加上高的IPTH時(shí)危險(xiǎn)度最小。此外，患者的透析時(shí)間也影響這個(gè)結(jié)果。A DOPPS研究也評(píng)估了血礦物質(zhì)新陳代謝的參數(shù)組合，但是得出了稍微不同的結(jié)論[13]，他們認(rèn)為當(dāng)PTH增高 （>300 pg/ml） 和 血鈣過(guò)多 （>10 mg/dl）時(shí)，即使血磷在正常范圍，也會(huì)增加明顯增加死亡率。血磷和血鈣在患者預(yù)后上面比甲狀旁腺功能意義更重大[14]，在達(dá)到控制IPTH之前，保持這兩個(gè)離子的穩(wěn)定是很重要的。更進(jìn)一步研究針對(duì)CKD患者的危險(xiǎn)分層，應(yīng)該著眼于各個(gè)生化指標(biāo)的異常，而不是只看一個(gè)孤立的參數(shù)[15]。

3 SHPT的治療

任何對(duì)于SHPT的治療都必須考慮到發(fā)病原理，藥物的作用機(jī)制及毒副作用，最終預(yù)后及臨床研究的分歧。SHPT的傳統(tǒng)藥物治療包括補(bǔ)鈣、磷結(jié)合劑、活性維生素D等，但這些手段并不能完全改善SHPT癥狀.且可引起高鈣血癥、高磷血癥、鈣磷乘積升高等副作用。目前隨著研究的進(jìn)一步深入，藥物治療有了新的進(jìn)展。

3.1目前研究較多的非鈣非鋁磷結(jié)合劑主要有以下幾種：①司維拉姆：近期一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的多中心研究觀察了鹽酸司維拉姆治療維持性血液透析患者高磷血癥的短期療效，結(jié)果顯示司維拉姆可有效糾正高磷血癥，并能降低血清鈣磷乘積和低密度脂蛋白水平。藥物耐受性尚好，用藥后便秘等胃腸道癥狀為其較常見(jiàn)副作用[16]。②碳酸鑭：碳酸鑭是一種無(wú)鈣無(wú)鋁的磷結(jié)合劑，組織吸收少，毒性小，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)碳酸鑭能夠較好的控制血磷和鈣磷乘積，對(duì)慢性腎衰竭與透析患者具有很好的療效和藥物耐受性[17]。③ 藥用活性炭：藥用活性炭主要利用活性炭巨大的表面積產(chǎn)生的強(qiáng)大吸附能力，非特異性地通過(guò)腸道吸附尿毒癥毒素，從而緩解透析前CKD患者的尿毒癥癥狀。晚近國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)[18]，將頑固性高磷血癥透析患者在繼續(xù)原有磷結(jié)合劑治療基礎(chǔ)上，口服藥用活性炭可有效降低血磷水平與鈣磷乘積，對(duì)血鈣及PTH 水平?jīng)]有顯著性影響，為尋求有效、價(jià)優(yōu)的降磷藥物提供了新思路。

3.2維生素D類(lèi)似物 臨床常用的活性維生素D 有骨化三醇[1，25-（OH）2D3]，但可引起高鈣血癥及鈣磷乘積升高的危險(xiǎn)性增加。維生素D類(lèi)似物的出現(xiàn)使選擇性作用于甲狀旁腺抑制PTH 分泌，同時(shí)不增加腸道鈣吸收成為可能。目前在美國(guó)上市的帕立骨化醇（paricalcitol）、度骨化醇（doxercalcifer01）以及在日本投入臨床的馬沙骨化醇（maxacalcitol）又稱(chēng)22- 奧沙骨化醇（22-oxacalcitriol）等，目前有研究指出，對(duì)于行血液透析的SHPT患者，相比西那卡塞，帕立骨化醇更能降低循環(huán)中骨轉(zhuǎn)運(yùn)標(biāo)記物和PTH水平，增加FGF-23水平[19]。

3.3 鈣敏感受體激動(dòng)劑 鈣受體激動(dòng)劑可模擬鈣的效應(yīng)，直接激活位于甲狀旁腺細(xì)胞的與G蛋白耦聯(lián)的鈣敏感受體，從而降低血PTH 水平，降低鈣磷乘積水平。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)了西那卡塞特對(duì)透析患者SHPT并發(fā)癥治療的有效性及其較好的藥物受性[20，21]。

SHPT的治療除了藥物治療外，還有選擇性經(jīng)皮乙醇注射療法、將1，25-（OH）2D3直接注入結(jié)節(jié)性增生的腺體等局部療法，以及手術(shù)治療，目前手術(shù)治療主要有甲狀旁腺次全切除術(shù)、甲狀旁腺全切除不移植術(shù)及甲狀旁腺全切除術(shù)加前臂移植術(shù)。

4結(jié)論

對(duì)于CKD的終末期患者而言，發(fā)生SHPT幾乎是不可避免的，而且SHPT的發(fā)生繼而導(dǎo)致的一系列問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者生存治療及預(yù)后，甚至與CKD患者的死亡率明顯相關(guān)。盡管隨著研究的深入，各種新型藥物的問(wèn)世，SHPT的防治較前有了明顯的進(jìn)步。但目前SHPT的治療方法仍有很多局限，仍需我們繼續(xù)進(jìn)一步的研究，期望能為眾多慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢患者提供更經(jīng)濟(jì)、合理、有效的治療方法，為提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間而共同努力。

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編輯/申磊