痤瘡的維持治療進(jìn)展

摘要：痤瘡易反復(fù)發(fā)作，治療周期長(zhǎng)，維持治療控制微粉刺的形成，預(yù)防和減少痤瘡復(fù)發(fā)。單用阿達(dá)帕林、他扎羅汀或聯(lián)合應(yīng)用過(guò)氧化苯甲酰是維持治療的首選藥物，其有效性、耐受性已被越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。如何提高治療醫(yī)從性是維持治療需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：痤瘡；維持治療；微粉刺；阿達(dá)帕林

痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，往往可持續(xù)數(shù)年，急性期可通過(guò)單一用藥或聯(lián)合治療控制病情，但目前的治療藥物均不能根除形成痤瘡的病因，停止治療后易復(fù)發(fā)。維持治療靶向作用于微粉刺，減少粉刺和炎癥的發(fā)生，可以預(yù)防和減少痤瘡的復(fù)發(fā)。痤瘡是損容性疾病，除了影響美觀，不會(huì)對(duì)患者身體健康造成傷害，又因治療周期長(zhǎng)，見(jiàn)效慢，患者醫(yī)從性普遍不高。本文將對(duì)痤瘡維持治療的病理生理基礎(chǔ)、如何維持治療及如何提高治療醫(yī)從性作一綜述。

1 維持治療的病理生理基礎(chǔ)

痤瘡是多種致病因素共同作用的結(jié)果，主要包括4大發(fā)病機(jī)制：皮脂腺皮脂分泌增加、皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度、痤瘡丙酸桿菌增殖、炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答。維持治療是通過(guò)規(guī)律的應(yīng)用某種制劑維持痤瘡患者長(zhǎng)期處于臨床緩解狀態(tài)，即無(wú)新發(fā)肉眼可見(jiàn)痤瘡病變。微粉刺是痤瘡發(fā)生的早期病理生理基礎(chǔ)。要達(dá)到維持治療的效果，就需要阻止微粉刺的形成和發(fā)展。

微粉刺是炎性和非炎性痤瘡的前驅(qū)病變。角蛋白聚積在毛囊皮脂腺形成的微粉刺逐漸進(jìn)展為成熟期粉刺，即非炎性病變，再在痤瘡丙酸桿菌及炎癥因子的作用下，炎性病變開(kāi)始形成。理論上痤瘡清除后微粉刺的形成過(guò)程仍然是永久和持續(xù)的。1988 Norris等[1]就通過(guò)皮膚活檢證實(shí)痤瘡患者治療恢復(fù)期看似正常的皮膚常常會(huì)有微粉刺存在，如果在有丘疹病變的皮損處取活檢得到的微粉刺則更多。該研究提示微粉刺完全有可能隱藏在看似正常的皮膚上，如果沒(méi)有維持治療，這個(gè)前驅(qū)病變就會(huì)發(fā)展成肉眼可見(jiàn)的病變。因此，控制微粉刺是維持治療的關(guān)鍵所在。

2 如何維持治療

痤瘡病情控制后就需要考慮維持治療。藥物選擇需要遵循的標(biāo)準(zhǔn)有[2]：有效性強(qiáng)，即干預(yù)微粉刺的病理過(guò)程的能力強(qiáng)；耐受性好：考慮到維持治療需要一定的時(shí)間，一些皮膚刺激及其他不良反應(yīng)對(duì)患者的醫(yī)從性影響很大，患者更容易接受局部刺激作用小的外用藥；醫(yī)從性高：治療過(guò)程與日常生活相容的方法更受患者歡迎。改善痤瘡預(yù)后國(guó)際聯(lián)盟推薦[3]的維持治療方案中以外用維A酸為基礎(chǔ)，可聯(lián)合應(yīng)用過(guò)氧化苯甲酰（Benzoyl peroxide，BPO）。中國(guó)痤瘡治療指南建議系統(tǒng)應(yīng)用異維A酸和抗生素療程結(jié)束后，在急性期痤瘡癥狀改善的情況下（改善率>90%），應(yīng)盡可能考慮維持治療以防復(fù)發(fā)，其推薦方案與前者相同。

從有效性來(lái)考慮，可以選擇的用于維持治療的一線藥物有局部用維A酸、過(guò)氧化苯甲酰及壬二酸。外用維A酸可以逆轉(zhuǎn)導(dǎo)管上皮細(xì)胞異常角化，降低角化細(xì)胞黏聚力從而使粉刺松動(dòng)，隨后排出粉刺。同時(shí)，外用維甲酸還能夠增強(qiáng)其他藥物的滲透性，減少炎癥后色素沉著及抗炎作用。外用維A酸是痤瘡維持治療的重要藥物，長(zhǎng)期使用無(wú)耐藥性產(chǎn)生[3]。壬二酸作用機(jī)制為減少皮膚表面、毛囊及皮脂腺內(nèi)的菌群，尤其對(duì)痤瘡丙酸桿菌有抑制作用，同時(shí)能減少粉刺，對(duì)不同類(lèi)型的痤瘡均有效。BPO有抗微生物性、抗炎及角質(zhì)剝脫作用，無(wú)細(xì)菌耐藥性。這些一線藥物減少新發(fā)病變，溶解和排出已有的病變，干預(yù)微粉刺和肉眼可見(jiàn)粉刺病理過(guò)程，且不具有耐藥性。有學(xué)者[4]對(duì)各種抗粉刺制劑的作用進(jìn)行比較得出口服異維甲酸的抗粉刺作用最強(qiáng)，其次是外用維A酸類(lèi)，BPO和壬二酸，綜合考慮不良反應(yīng)、耐藥性及醫(yī)從性，局部用維A酸最適合于維持治療。

Thielitz[5]等人2001年研究了外用維A酸對(duì)微粉刺和閉合性粉刺的作用，在治療過(guò)程中，微粉刺迅速減少，當(dāng)停藥后又直線反跳，相反，在停止治療后的4w隨訪中，閉合性粉刺仍在減少，這提示皮膚在恢復(fù)正常。微粉刺的反跳表明舊的痤瘡病變?cè)谌芙獾耐瑫r(shí)有新的微粉刺不斷形成。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了維持治療的必要性。

Thielitz[6]在2007研究了0.1%阿達(dá)帕林凝膠維持治療的有效性。49例患者參與該項(xiàng)隨機(jī)單盲對(duì)照試驗(yàn)，分為早期治療和維持治療階段，前者的治療方案是一樣。維持治療12w分三種方案：0.1%的阿達(dá)帕林凝膠1次/d，隔日1次及溶劑對(duì)照1次/d，維持治療12w后評(píng)估，評(píng)估項(xiàng)目有總體外觀、皮損計(jì)數(shù)（總皮損、炎性皮損和非炎性皮損）、治療成功率（以50%以上的病變得到改善作為成功的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)）。結(jié)果可以看出，使用阿達(dá)帕林后的總體外觀改善較對(duì)照組明顯，而1次/d較隔日1次的效果要好。從減少微粉刺計(jì)數(shù)的角度看，阿達(dá)帕林也是有效地，而且其作用是有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。從治療成功率來(lái)看，1次/d外用阿達(dá)帕林凝膠的效果最好，但其與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這個(gè)研究表明0.1%的阿達(dá)帕林凝膠用于痤瘡維持治療是有效的，且1次/d治療效果更佳。為了觀察阿達(dá)帕林長(zhǎng)期使用的有效性與安全性。2008[7]年，有研究者觀察了167例患者規(guī)律使用0.3%阿達(dá)帕林凝膠對(duì)粉刺的干預(yù)作用，共計(jì)12個(gè)月，結(jié)果表明，長(zhǎng)期外用阿達(dá)帕林凝膠對(duì)微粉刺的病理干預(yù)也是有效的，未發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

指南推薦聯(lián)合應(yīng)用外用維A酸和過(guò)氧化苯甲酰進(jìn)行維持治療，目前還沒(méi)有針對(duì)這兩種藥物聯(lián)合的維持作用療效而設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，但是單純的關(guān)于兩藥聯(lián)合應(yīng)用的短期和長(zhǎng)期有效性還是有一些臨床研究可以考證的[8，9]。

他扎羅汀也是一種可用于維持治療的有效的局部應(yīng)用維A酸制劑。James Leyden[10]在2006比較了單用他扎羅汀、米諾環(huán)素和聯(lián)合應(yīng)用這兩種藥物在維持治療中的有效性。該試驗(yàn)的早期治療階段處理是一樣的，在12w的維持治療中，他扎羅汀聯(lián)合抗生素的治療效果與單用他扎羅汀無(wú)明顯差異，這就表明在維持治療階段，單用他扎羅汀的效果也是非常好的，加上其可以幫助減少抗生素的使用，進(jìn)而減少耐藥發(fā)生，這就可以成為一個(gè)很好的維持治療藥物的選擇。

雖然在選擇藥物的時(shí)候有效性是首先被考慮的，但對(duì)于痤瘡這類(lèi)癥狀不明顯的慢性疾病來(lái)說(shuō)，藥物的耐受性也在很大程度上影響了治療的成功率。研究表明在所有的的局部用維A酸制劑中，阿達(dá)帕林的耐受性最好。為了提高藥物的耐受性，廠家在研制新藥的同時(shí)，也嘗試改變一些老藥的劑型或濃度，因不同劑型或濃度的耐受性也是不同的。有研究表明[11]阿達(dá)帕林的皮膚刺激性評(píng)分遠(yuǎn)低于維甲酸及他扎羅汀的評(píng)分，而不同濃度的維甲酸及他扎羅汀其刺激性評(píng)分也是不同的，阿達(dá)帕林乳膏的刺激性小于凝膠的刺激性，但差異不大。另有研究表明他扎羅汀不同劑型、不同濃度的局部用藥的耐受性也是較好的。當(dāng)阿達(dá)帕林與過(guò)氧化苯甲酰聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其刺激性，不管是紅斑、脫皮、干燥還是刺痛比單用阿達(dá)帕林并未增加很多。根據(jù)評(píng)分的結(jié)果，感覺(jué)最差的患者的刺激性等級(jí)也只能算是中度，大部分患者幾乎無(wú)皮膚刺激性。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，絕大部分的患者對(duì)聯(lián)合阿達(dá)帕林和過(guò)氧化苯甲酰的治療效果是滿意的，并對(duì)其皮膚刺激性予以接受[12]。

3 如何提高患者醫(yī)從性

認(rèn)識(shí)到維持治療的必要性，同時(shí)具備有效和安全的外用藥物，接下來(lái)的問(wèn)題就是如何提高患者的醫(yī)從性。選擇耐受性好的藥物當(dāng)然算是提高醫(yī)從性的一種策略，醫(yī)生在選擇藥物的時(shí)候需要考慮的另外一個(gè)問(wèn)題是患者使用是否方便，比如是否能在洗完臉后立即使用，或者是在卸妝的時(shí)候使用，或者運(yùn)用專(zhuān)門(mén)提高痤瘡醫(yī)從性的軟件或推送短消息[13]。在隨訪過(guò)程中，醫(yī)生應(yīng)該鼓勵(lì)患者看到維持治療帶來(lái)的回報(bào)，因外用藥的抗炎、抗氧化及增加膠原的作用可以起到修復(fù)皮膚的作用等。

為了建立信心，皮膚科醫(yī)師需要客觀表達(dá)和理解痤瘡對(duì)患者造成影響的嚴(yán)重度。痤瘡治療周期長(zhǎng)，可告知治療需要的時(shí)間及預(yù)期效果。復(fù)合制劑可提高依從性。潛在的副反應(yīng)需要預(yù)先告知并作詳細(xì)解釋。這樣，患者就能主動(dòng)參與治療。

總之，維持治療可以控制微粉刺形成，使痤瘡患者長(zhǎng)期處于臨床不復(fù)發(fā)階段。綜合各種臨床試驗(yàn)，單用阿達(dá)帕林、他扎羅汀或聯(lián)合應(yīng)用過(guò)氧化苯甲酰是維持治療非常好的選擇。

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編輯/哈濤