炎性癥反應(yīng)在術(shù)后認(rèn)知功能障礙中作用的研究進(jìn)展

摘要：術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是老年人手術(shù)后常出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不僅影響病情恢復(fù)，而且增加了住院時間，嚴(yán)重者有可能導(dǎo)致長期的認(rèn)知功能障礙，甚至導(dǎo)致癡呆。以往的研究表明炎性癥反應(yīng)在POCD的發(fā)病機(jī)制中起一定作用，而術(shù)中炎癥反應(yīng)可能加重老年人POCD的發(fā)展，但是炎癥反應(yīng)又是手術(shù)麻醉當(dāng)中重要的病理生理改變。我們探討炎癥反應(yīng)對術(shù)后認(rèn)知功能的影響，為疾病的治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)對該方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥反應(yīng)；術(shù)后認(rèn)知；功能障礙手術(shù)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是指手術(shù)麻醉后患者出現(xiàn)記憶力、抽象思維、定向力障礙，同時伴有社會活動能力的減退，人格、社交能力及認(rèn)知能力的改變，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。其原因被認(rèn)為是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括年齡、手術(shù)、麻醉、嗜煙酒、心理應(yīng)激、術(shù)中病理生理改變、手術(shù)創(chuàng)傷、炎癥反應(yīng)、缺氧和栓子等。越來越多的研究表明，手術(shù)因素而非麻醉因素對POCD的影響較大[1-3]，尤其是炎癥在手術(shù)中的影響因素。下面就炎癥反應(yīng)與POCD的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1炎癥反應(yīng)與POCD

對于炎癥反應(yīng)與POCD，現(xiàn)在較為認(rèn)同的機(jī)制是：手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，通過炎癥因子介導(dǎo)從而造成與海馬功能相關(guān)的POCD，這些因子包括C反應(yīng)蛋白，白介素系列因子，TNF等。大量炎性因子的增加，特別在海馬區(qū)會導(dǎo)致長時程增強(qiáng)效應(yīng)損傷，海馬介導(dǎo)的認(rèn)知功能破壞，導(dǎo)致精神紊亂和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。由此可知，手術(shù)應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)可能會是POCD的發(fā)病的一種機(jī)制。

手術(shù)等原因可能引起周圍系統(tǒng)反應(yīng)。手術(shù)患者在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥細(xì)胞因子升高，并且這種升高的程度與認(rèn)知功能下降的程度相關(guān)[4]。而高齡和潛在的系統(tǒng)疾病會使通常自限性的術(shù)后神經(jīng)炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)化為持續(xù)性反應(yīng)，這兩者都可能與術(shù)后增強(qiáng)或是延長的炎癥有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激、感染和炎癥產(chǎn)生的反應(yīng)不產(chǎn)生白細(xì)胞趨化與聚集，白細(xì)胞進(jìn)入受損部位可能延遲，但是小膠質(zhì)細(xì)胞可在幾分鐘到幾小時之內(nèi)迅速被激活，還有神經(jīng)元和外周淋巴細(xì)胞釋放IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等多種炎癥因子。初級上調(diào)的炎癥因子可引起其他炎性介質(zhì)滲透到受損部位，從而激活了次級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起級聯(lián)放大效應(yīng)。

2炎癥因子與POCD

反映外周和中樞炎癥的炎癥因子，如IL-1β， TNF-α，IL-6和C反應(yīng)蛋白（CRP）等與POCD的關(guān)系已經(jīng)有動物實(shí)驗(yàn)并得到一定程度證實(shí)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在接受較小手術(shù)的老齡小鼠、海馬部位，IL-1β的表達(dá)上升和其認(rèn)知功能的下降存在一定相關(guān)性[5]，而IL-1β是通過TNF-α起作用，TNF-α作用于下游的IL-1β，啟動外周血細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致了認(rèn)知能力下降。預(yù)防性地給予抗TNF-α抗體，可以減少術(shù)后認(rèn)知功能下降的發(fā)生率。

2.1 C反應(yīng)蛋白 C反應(yīng)蛋白是炎癥的非特異性指標(biāo)。近年的研究發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白表達(dá)與大腦認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性，戴佩佩等[6]通過對冠狀動脈旁路移植術(shù)患者進(jìn)行分析研究后，發(fā)現(xiàn)POCD發(fā)生的患者中C反應(yīng)蛋白的表達(dá)水平明顯增高。但C反應(yīng)蛋白是否在POCD的發(fā)生中起決定性作用尚未明確。C反應(yīng)蛋白表達(dá)水平的減低是否能使POCD的發(fā)生率降低，還有待于進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)設(shè)計。

2.2 IL-1β 細(xì)胞因子IL-1在大腦受損后，由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞迅速合成和釋放。IL-1以IL-1α和IL-1β兩種形式存在。I L-1可誘導(dǎo)生長因子生成、減少谷氨酸釋放、增加IL-1氨基丁酸活性、增強(qiáng)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性、調(diào)節(jié)神經(jīng)元對N-甲基-D天冬氨酸和甘氨酸反應(yīng)等。Cibelli[7]等通過對IL-1受體缺失大鼠行外科手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，手術(shù)引起的海馬依賴性記憶障礙是與增加的血漿細(xì)胞因子，以及反應(yīng)性小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和IL-1β的在海馬的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)有關(guān)。先天免疫與米諾環(huán)素的非特異性衰減可防止手術(shù)引起的變化。 IL-1β的抑制功能，無論是在經(jīng)與IL-1受體拮抗劑預(yù)處理和IL-1受體減少的小鼠，均能減輕手術(shù)引起的記憶功能障礙和神經(jīng)炎癥。而IL-1β受體缺失的大鼠神經(jīng)炎癥反應(yīng)減弱，對認(rèn)知功能的損傷也較小。由此可見IL-1β與POCD二者具有顯著的相關(guān)性，即POCD的發(fā)生可能與IL-1β的表達(dá)增多有關(guān)。

2.3 IL-6 IL-6是多功能炎性細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)中起重要作用的一種炎性介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。IL-6隨著發(fā)育而在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，正常成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)較難檢測出IL-6的表達(dá)水平。但在炎癥，感染等病態(tài)下它可以強(qiáng)烈表達(dá)，膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元，內(nèi)皮細(xì)胞都可產(chǎn)生IL-6。其含量會有不同程度的上升，Sakimoto等調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，IL-6表達(dá)水平與認(rèn)知功能的總體評估相關(guān)[8]。有研究顯示，冠狀動脈搭橋手術(shù)患者術(shù)后1w，IL-6濃度的變化和認(rèn)知功能評定有關(guān)，發(fā)生POCD的患者IL-6水平顯著增高，但具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2.4 TNF-α TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是全身麻醉后最早產(chǎn)生的促炎因子，30min達(dá)到高峰。其在認(rèn)知功能下降中起著重要的作。Belarbi[9]等研究表明，TNF-α合成抑制劑在治療由慢性神經(jīng)炎導(dǎo)致的癥海馬依賴認(rèn)知缺陷中其重要作用，這項(xiàng)研究說明TNF-α與慢性神經(jīng)炎癥引起的神經(jīng)功能障礙有關(guān)。

3降低圍術(shù)期炎癥反應(yīng)與POCD的防治

目前，對于POCD的防止還沒有特異的藥物，主要借助其他方式進(jìn)行防止：①提高手術(shù)技術(shù)水平和麻醉方法，如選擇合適的麻醉藥物，調(diào)節(jié)麻醉深度，盡量減少組織損傷。此外需維持術(shù)中血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低圍術(shù)期炎癥反應(yīng)。②通過抗炎治療并改善POCD。Rodrigo[10]等對門體分流術(shù)后出現(xiàn)肝性腦病的大鼠給予布洛芬后發(fā)現(xiàn)，大鼠的學(xué)習(xí)功能有了明顯提高。 Kalb[11]等人在成年的Wistar鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給予脂多糖的外科大鼠術(shù)后神經(jīng)元變性以及IL-1β、IL-10和TNF-α均明顯升高，而經(jīng)乙酰膽堿酯酶抑制劑處理后，可以一定程度抑制中樞炎癥反應(yīng)，從而減少POCD的發(fā)生。其機(jī)制可能是膽堿酯酶抑制劑提高膽堿能遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)而起到中樞抗炎作用。除非甾體抗炎藥外，特異性的細(xì)胞因子受體拮抗劑如IL-IRa也可減輕脛骨固定術(shù)大鼠的POCD程度。最近的研究表明，烏司他丁和尿胰蛋白酶抑制劑，被廣泛地用于治療急性全身性炎癥疾病，IL-6和s-100β以及減少POCD的發(fā)生。

綜上所述，術(shù)后認(rèn)知功能障礙是多種因素共同作用的結(jié)果，具體機(jī)制尚未明確。但炎性反應(yīng)確實(shí)在其中起到一定的促進(jìn)作用，在各種炎性因子中，又以IL-6與認(rèn)知功能的相關(guān)性較大，具體機(jī)制還需更多的實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)。此外，抗炎反應(yīng)可以一定程度的減少其發(fā)生，具體機(jī)制還需要更多地實(shí)驗(yàn)來論證，值得進(jìn)一步研究。

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編輯/孫杰