硝酸甘油與糖尿病足潰瘍

摘要：糖尿病已成為一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題 ，其慢性并發(fā)癥嚴(yán)重影響人類健康和生活質(zhì)量，一氧化氮（NO）是一種內(nèi)生性氣體，能在身體的很多部位產(chǎn)生；在傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，而硝酸甘油可以作為NO的有效供體，作用于糖尿病足潰瘍創(chuàng)面。

關(guān)鍵詞：糖尿病足潰瘍；硝酸甘油；一氧化氮

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全世界有2.85 億糖尿病患者， 預(yù)測(cè)到2030年全世界的糖尿病患者將達(dá)到4.39億[1]。在中國(guó)大城市住院糖尿病患者中，約有2%～4%的患者因糖尿病足而住院，4%～10%的住院糖尿病患者合并糖尿病足潰瘍，這些患者中有些人最終可能將截肢。已經(jīng)有研究表明，糖尿病患者自體產(chǎn)生的NO及細(xì)胞對(duì)NO的敏感度都有了顯著下降[2]。硝酸甘油可以作為NO的有效供體，作用于糖尿病足潰瘍創(chuàng)面。在這個(gè)基礎(chǔ)上，筆者大膽假設(shè)：是否可以通過(guò)局部使用硝酸甘油，來(lái)補(bǔ)償潰瘍創(chuàng)面的NO，增加創(chuàng)面周緣的血液灌注量，提高潰瘍區(qū)域組織的生化活性，從而促進(jìn)傷口愈合。

1糖尿病概述

糖尿病患者要面對(duì)的一個(gè)重要問(wèn)題是，出現(xiàn)在他們下肢的潰瘍。在某些情況下，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)淖o(hù)理，他們中的4～10%將被截肢[3]。每年在潰瘍護(hù)理，治療感染，截肢，以及相關(guān)的住院費(fèi)上需要花費(fèi)數(shù)十億美元，這對(duì)于國(guó)家的醫(yī)療資源是一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)。糖尿病足潰瘍（DFUs）是一個(gè)多因素共同作用的結(jié)果。其根本原因是外周循環(huán)缺血導(dǎo)致的外周血管病變和神經(jīng)病變[4]。這些血管改變是糖尿病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，也是糖尿病研究的主要課題。一氧化氮（NO）是一種內(nèi)生性氣體，能在身體的很多部位產(chǎn)生；在傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[5]。

2背景

糖尿病足潰瘍的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果。外周血管并發(fā)癥導(dǎo)致局部組織缺血性潰瘍是發(fā)生的主要原因[6]。持續(xù)高血糖會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化來(lái)的一氧化氮的合成減少。這種一氧化氮的產(chǎn)生減少的主要原因在于糖尿病患者缺乏一氧化氮合酶。另一方面，1型糖尿病患者血管對(duì)于NO的敏感性明顯小于正常人[7]。一氧化氮作為一種組織修復(fù)的中介，它能促進(jìn)血管生成，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向傷口遷移，增加潰瘍周緣毛細(xì)血管床的血流量。糖尿病足潰瘍患者一氧化氮含量的下降，使得受損皮膚血管舒張，降低血管神經(jīng)源性反應(yīng)，引起糖尿病神經(jīng)病變與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而阻礙肉芽組織生長(zhǎng)。硝酸甘油（消心痛）被廣泛用在心血管疾病。硝酸甘油為NO的常見(jiàn)供體，對(duì)于糖尿病足潰瘍患者，局部使用硝酸甘油，可以有效補(bǔ)償潰瘍局部NO的減少。

3假說(shuō)

基于上述研究，我們知道NO主要是在傷口愈合的炎癥期起作用。另一方面，糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO顯著減少。筆者提出一個(gè)新的治療糖尿病足潰瘍的方法：在傷口愈合過(guò)程中，局部應(yīng)用硝酸甘油，作為NO釋放劑，為潰瘍及周緣組織提供足夠的NO，從而促進(jìn)潰瘍的愈合。

4討論

NO促進(jìn)潰瘍傷口的愈合主要有2部分組成。首先NO作用于傷口血管，使動(dòng)靜脈舒張。另一方面，NO的合成抑制導(dǎo)致血管收縮，血壓升高。糖尿患者的高血糖狀態(tài)會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致NO產(chǎn)生減少，這個(gè)結(jié)果已經(jīng)在糖尿病老鼠模型上得到證實(shí)。臨床研究也已經(jīng)證實(shí)：合并周圍神經(jīng)病變的糖尿病患者NO的產(chǎn)生會(huì)減少[8]。另外還需要注意的是1型糖尿病患者的血管對(duì)于內(nèi)生性NO的敏感性明顯小于正常人。

NO起作用的第二部分是炎性作用。研究表明，在潰瘍周邊區(qū)域NO的含量達(dá)到最大值。細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞釋放一氧化氮[9]。它具有細(xì)胞毒性，因此有抗菌性。研究表明使用NO可減少周圍神經(jīng)病變所引起的疼痛。盡管有報(bào)道表明硝酸異山梨酯噴霧劑在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的鎮(zhèn)痛效果良好[10]；然而糖尿病足潰瘍組織缺血的內(nèi)環(huán)境，而NO卻能舒張血管，這應(yīng)該才是硝酸甘油發(fā)揮作用的方向。有研究已經(jīng)表明，通過(guò)皮膚被動(dòng)擴(kuò)散的硝酸甘油能達(dá)到治療心絞痛患者的血藥濃度水平[11]。肛裂被認(rèn)為是肛周缺血的表現(xiàn)，而治療肛裂的方法之一就是局部使用硝酸甘油紗布覆蓋肛裂創(chuàng)面。因此，使用NO能改善糖尿病足患者潰瘍周緣組織的缺血狀態(tài)，這應(yīng)該也是可行的。優(yōu)色林具有良好藥物釋放能力，可以使用優(yōu)色林來(lái)制備不同濃度的硝化甘油軟膏。

5結(jié)論

以上這些都表明，局部使用硝酸甘油可以補(bǔ)充糖尿病足潰瘍創(chuàng)面周緣組織中缺乏的NO。這種方法主要針對(duì)的就是糖尿病足潰瘍周圍血管病變所引起的潰瘍周緣組織的缺血狀態(tài)。當(dāng)然，這一假設(shè)是否真的具有可行性，還需要大量的體外實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。

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編輯/孫杰