新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物聯(lián)合使用時藥效學影響及安全性研究

摘要：目前臨床常見聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGA）。本文對這兩類藥物聯(lián)合使用時藥物藥效動力學的相互影響的相關(guān)研究做簡要的綜述。

關(guān)鍵詞：新型抗抑郁藥物；SGA；聯(lián)合用藥；藥效動力學；藥物不良反應

新型抗抑郁藥和SGA聯(lián)合用藥的藥效動力學研究目前尚淺。臨床上，對于難治性抑郁和強迫癥，聯(lián)合用藥可能取得更好的效果，但目前這方面的研究數(shù)據(jù)仍不充分。新型抗抑郁藥和SGA聯(lián)合使用時，臨床醫(yī)生需要注意安全性問題。

1 新型抗抑郁藥物和SGA藥效動力學影響的機制

新型抗抑郁藥在抑郁癥、強迫癥、焦慮癥、慢性軀體疼痛等多種疾病中有明確的療效。大多數(shù)參考書指出新型抗抑郁藥可能通過抑制再攝取轉(zhuǎn)運體而發(fā)揮作用，如5羥色胺再攝取抑制劑、5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑等。但這些藥物起效的具體機制均未能明確，且不同藥物對轉(zhuǎn)運體的抑制程度及時間不一致。

SGA對精神分裂癥、其他重癥精神病和精神病性障礙的治療中有一點療效。大部分SGA是多巴胺D2受體拮抗劑，包括氨磺必利、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、魯拉西酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齊拉西酮，而阿立哌唑是D2受體部分激動劑。

它們之間的藥效動力學影響可能發(fā)生在作用位點，也可能通過沒有血漿濃度變化的修飾作用引起。這些藥效學的影響，有些等同于單個藥物作用的總和，有些大于單藥作用的總和，有些相互拮抗而抵消藥效[1]。

2 新型抗抑郁藥物和SGA藥效學具體影響

一份關(guān)于抑郁癥輔助治療的薈萃分析表明，阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮在臨床抑郁癥的治療中起到輕中度輔助作用，但藥物不良反應增加比較明顯[2]。隨機臨床試驗表明，SGA與抗抑郁藥物有協(xié)同作用，可以增加重度抑郁癥的治療效果。在精神病性抑郁的相關(guān)研究中，研究表明聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和SGA優(yōu)于單一用藥。聯(lián)合使用氟西汀和奧氮平治療雙相抑郁，可以增加療效，薈萃分析同樣指出藥物副反應也頻繁發(fā)生[3]。分析顯示，在強迫癥的治療中，抗抑郁藥物基礎(chǔ)上加用喹硫平或利培酮可增加療效。根據(jù)臨床指南，對SSRIs反應較差的強迫癥，可以考慮選擇加用SGA。薈萃分析也證實，新型抗抑郁藥物可用于改善精神分裂癥的陰性癥狀。

精神科醫(yī)師熟知，抗抑郁劑可能會使雙向抑郁轉(zhuǎn)為躁狂。有研究指出，安非他酮、5羥色胺再攝取抑制劑較三環(huán)類和SNRI風險要低。薈萃分析提示，心境穩(wěn)定劑不能阻止抗抑郁藥物誘導的轉(zhuǎn)相，但SGA具有這個功能。抗抑郁藥是否會減弱SGA的心境穩(wěn)定作用，需要更多的研究以明確。

3 新型抗抑郁藥物和SGA聯(lián)合使用時的藥物副反應

臨床上安非他酮可能引起體重減輕，而抗精神病藥物可引起體重增加，是否可以使用安非他酮對抗SGA的該副作用，尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。流行病學調(diào)查表明，5羥色胺再攝取抑制劑有增加異常出血的風險，尤其在存在其他危險因素時，這可能與5羥色胺消耗血小板有關(guān)。氯氮平可引起靜脈血栓，可能與增強血小板聚集有關(guān)，具體機制不明。從藥理學上講，聯(lián)合使用氯氮平和5羥色胺再攝取抑制劑，可以抵消5羥色胺引起的出血風險和氯氮平引起的血栓風險，尚無相關(guān)研究。

個案報道顯示，齊拉西酮可作為單一因素引起5羥色胺綜合征，也可作為輔助因素促成了5羥色胺綜合征。突然停用氯氮平和奧氮平，也可能引起5-羥色胺綜合征。聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物，可能會增加SGA引起的副作用，如體重增加、鎮(zhèn)靜、高血壓、癲癇閾值下降、易怒、惡心和抗膽堿能作用等藥物不良反應。如米氮平會增加SGA鎮(zhèn)靜的副作用。5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑和SGA聯(lián)合使用，可能增加心動過速和高血壓的風險。大多數(shù)SGA增加癲癇的風險，安非他酮可能會使這種風險進一步加大。安非他酮還可能會使患者精神癥狀加重。一份精神分裂癥使用安非他酮的綜述中，Englisch等人指出安非他酮引起精神癥狀的風險是微乎其微的。

阿立哌唑、魯拉西酮和齊拉西酮可能增加新型抗抑郁藥物導致惡心的風險。米氮平、帕羅西汀、瑞波西汀具有抗毒蕈堿作用，氯氮平、奧氮平及高劑量喹硫平也有該作用，它們同時使用時，風險可能加大。研究顯示，5羥色胺再攝取抑制劑也可能有靜坐不能的風險。Kumar和Sachdev在綜述中表明，阿立哌唑會增加新型抗抑郁所致靜坐不能的風險。新型抗抑郁藥物和SGA合用，可能增加性功能障礙的風險。

新型抗抑郁藥物可能引起一些心臟猝死性綜合征。幾個精神科藥物被警告具有引起QT間期延長從導致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的風險。SGA中，伊潘立酮和齊拉西酮的風險較大。美國食品藥品監(jiān)督局提出高劑量的西酞普蘭也可能引起QT間期延長。三環(huán)類抗抑郁藥物和第一代抗精神病藥物，尤其是吩噻嗪類抗精神病藥物，有明確的引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的風險。案例報道，西酞普蘭、氟西汀和舍曲林都有引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的風險。藥物流行病學指出，齊拉西酮和氨磺必利有類似氟哌啶醇的扭轉(zhuǎn)型室速的風險，也有報道利培酮引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的案例報道。目前尚無聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物和SGA引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的個案報道。但研究顯示，帕羅西汀會引起伊潘立酮的血藥濃度增加和QT間期的延長。利培酮和帕羅西汀合用、奧氮平和氟伏沙明合用會引起QT間期小于10ms的輕度延長。

4 藥效動力學影響的臨床意義

目前關(guān)于新型抗抑郁藥物和SGA藥效動力學相互影響的研究有限，但與臨床實踐息息相關(guān)。臨床上添加SGA作為重癥抑郁和強迫癥的輔助治療，已廣泛被臨床醫(yī)生掌握。服用氯氮平的患者，因為其治療窗相對較窄，如果需要聯(lián)合使用新型抗抑郁藥物，需要考慮藥物的血漿濃度，及可能會增加抗毒蕈堿的作用，引起心動過速和高血壓。尖端扭轉(zhuǎn)型室速很罕見，但后果嚴重，但是臨床醫(yī)生在聯(lián)合使用5羥色胺再攝取抑制劑和SGA時應完善心電圖以明確QT間期是否正常。還應明確患者有無猝死家族史、個人暈厥史、心律失常及心臟病史、電解質(zhì)紊亂以及使用其他可能引起QTc間期延長的藥物。

參考文獻：

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[2]Spielmans GI，Berman MI，Linardatos E，et al.Adjunctive atypical antipsychotic treatment for major depressive disorder：a meta-analysis of depression，quality of life，and safety outcomes.[J].PLoS Med，2013，10（3）：e1001403.

[3]Silva MT，Zimmermann IR，Galvao TF，et al.Olanzapine plus fluoxetine for bipolar disorder：A systematic review.[J].J Affect Disord，2013，146：310-18.

編輯/成森