肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的治療進(jìn)展

摘要：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一種相對少見的膽管癌，因為其自身的生物學(xué)特性，且早期癥狀隱匿，早期發(fā)現(xiàn)困難治療效果欠佳，隨著患病率的上升越來越受到人們的關(guān)注。目前對此病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后有了一些新的認(rèn)識。

關(guān)鍵詞：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；診斷；治療

膽管癌根據(jù)部位可分為肝內(nèi)與肝外膽管癌。肝內(nèi)膽管癌（ICC）定位于遠(yuǎn)離左右肝管匯合部的肝內(nèi)，也稱膽管細(xì)胞癌、外周型膽管癌[1]，是由肝內(nèi)膽管被覆上皮發(fā)生的一種原發(fā)性肝癌[2]。本病由于癥狀隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，根治切除機(jī)會較少，發(fā)展迅速，綜合預(yù)后不佳[3]?；颊叩念A(yù)后與能否行根治性切除密切相關(guān)，但是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性手術(shù)切除率僅有15%～20%，故我們在臨床中應(yīng)高度重視這類惡性程度偏高的疾病。本文綜合近年文獻(xiàn)資料，就ICC的診療、進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC） 占膽管細(xì)胞癌的5%～10%[4，5]。近年來ICC發(fā)病率和死亡率有著逐漸升高的趨勢。發(fā)病率最高的是泰國東北部（發(fā)病率高達(dá) 96/10萬男性）、中國和其他東南亞地區(qū)；發(fā)病率較低的是澳大利亞（發(fā)病率僅為0.2/10萬男性）[6]，但患者就診時往往已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會且術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～90%，故目前ICC生存率未見明顯提升，總體5年生存低于5%。

2 病因及相關(guān)因素

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的確切病因仍不明確。既往研究發(fā)現(xiàn)臨床上20%～57%的ICC患者伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石[7]，從而推斷慢性結(jié)石炎癥反復(fù)刺激是致癌因素之一[8]。據(jù)文獻(xiàn)報道先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥（Caroli?。┌l(fā)生癌變的幾率約為2.8%～28%，一般以腺癌為主[9]，而致癌原因主要考慮為：①先天膽管上皮細(xì)胞畸形所致；②長期膽汁淤積而致使反復(fù)的膽道感染所致。原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis PSC）一般被認(rèn)為是膽管癌的癌前病變，尸檢和肝移植病例分別有40%和9%～36%被證實為膽管癌，一項關(guān)于PSC的大系列聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)，在獲診斷的1年后PSC患者肝膽腫瘤的年發(fā)生率為1.5%。就目前各方面研究綜合而言所被熟知的ICC發(fā)病危險因素包括：肝內(nèi)膽管結(jié)石、先天性膽總管囊腫、寄生蟲感染、慢性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、化學(xué)致癌物（二氧化釷和亞硝胺等）、遺傳因素、膽源性肝硬化、酒精性肝病和非特異性肝硬化等。

3 分期

日本肝癌研究會在觀察了240余例以上可切除的ICC的基礎(chǔ)上，提出了腫塊型ICC的YNM分期[10]。而2009年Nathan[11]等研究發(fā)現(xiàn)：ICC的大小對生存期無顯著性影響，并提出獨(dú)立的ICC分期系統(tǒng)。ICC分期系統(tǒng)基于腫瘤的數(shù)目、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素構(gòu)成了相對較為完善的最新的第七版ICC分期系統(tǒng)[12]。

4 臨床表現(xiàn)

初發(fā)時無特異性癥狀，就診時多為晚期。腹脹腹痛、體重下降、乏力是入院最常見的主訴[13～15]。有一部分患者到了進(jìn)展期表現(xiàn)為黃疸，因此又被稱為無黃疸性肝內(nèi)腫瘤[16]。FU[17]等總結(jié)了104例ICC的臨床表現(xiàn)無臨床癥狀的14例（占13.5%），有臨床癥狀的90例（占86.5%，其中腹部不適62.5%，乏力11.5%，惡心9.6%，黃疸1%，其他如發(fā)熱等1.9%）對50歲以上、病史較長、反復(fù)膽管炎發(fā)作、短期內(nèi)消瘦的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者，應(yīng)高度警惕并發(fā)膽管癌可能。

5 診斷

5.1實驗室診斷 在肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌中，膽汁淤積的血清標(biāo)記物，如：膽紅素、堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶均可顯著性升高。ICC中AFP升高并不多見，僅5%～19.1%[18]，且常為低濃度陽性。CEA升高的患者占到ICC患者總數(shù)的46.2%，血清CA199對由原發(fā)性硬化性膽管炎演變的膽管癌尤其準(zhǔn)確，當(dāng)CA199>100μ/ml（正常值<40μ/ml）時，診斷敏感性為89%，特異性為86%[19]， ICC合并乙肝表面抗原升高者也不多，為16.7%～32.7%[20]。其它常見白細(xì)胞升高、貧血、肝功轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與膽紅素升高。

5.2影像學(xué)診斷 放射學(xué)檢查對于制定最佳的ICC治療方案非常重要，從而評估患者能否行根治性切除或姑息性治療。B超作為目前ICC檢查的首選和常規(guī)方法，具有方便、經(jīng)濟(jì)、實時、無放射性損傷，敏感性較高等特點(diǎn)。肝臟包塊B超多顯示為低回聲，邊緣平滑不規(guī)則增厚的聲影，當(dāng)較大的ICC伴中心纖維化和壞死時可表現(xiàn)均質(zhì)內(nèi)深藏的回聲，但B超對腫塊定性價值不高。相比較下增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI血管成像技術(shù)可連續(xù)動態(tài)地觀測病灶及其血流灌注情況，提高了定性診斷能力。CT是檢查ICC的重要手段，對ICC的檢出及定性都有很大幫助。CT對判斷有無鄰近組織的侵蝕、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散范圍優(yōu)于B超。在行靜脈注射造影劑增強(qiáng)后表現(xiàn)有別于其他腫瘤的快進(jìn)快出而表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)即慢進(jìn)慢出。Lacomis等 [21]報道的47例ICC其中35例74%有輕-重度延遲強(qiáng)化。Harrison等[22]報道ICC的CT掃描典型表現(xiàn)為：①肝周邊呈分葉融合狀低密度的占位性病變，其內(nèi)有散在或相連的圓形或不規(guī)則囊性低密度區(qū)；②病灶邊緣多較模糊；③病灶周圍膽管擴(kuò)張較為常見，其擴(kuò)張膽管可包繞病灶呈\"膽管包繞癥\"。螺旋CT增強(qiáng)掃描比動態(tài)CT增強(qiáng)有更大優(yōu)勢，其準(zhǔn)確性高，可達(dá)84%～96%。當(dāng)B超及CT檢查無法明確診斷時MRI可以提高檢出率。MRI的特點(diǎn)在于對軟組織區(qū)分靈敏，故MRI在顯示腫塊及腫塊內(nèi)瘢痕，腫塊與周圍血管的關(guān)系，顯示小的肝轉(zhuǎn)移灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫塊侵犯門靜脈有一定的優(yōu)勢，對部分疑難病例的確診及腫塊可切除性評估很有價值[23]。MRI血管成像及三維重建技術(shù)可直觀下顯示血管三維成像信息，有效評價門靜脈系統(tǒng)受腫瘤侵犯的范圍[24]。就檢出腫瘤的敏感性而言，尤其對包塊型，B超、CT及MRI均可檢出，而對以浸潤生長的ICC則不易診斷，經(jīng)皮肝穿刺膽道造影（PTC）可顯示正確的擴(kuò)散程度，CT比MRI更易證明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

6 治療

6.1外科手術(shù)治療 目前ICC治療仍以手術(shù)為主，盡管手術(shù)切除率不高，仍應(yīng)爭取根治性肝切除，提高長期生存率[25，26]。根治性手術(shù)切除范圍取決于癌腫的部位與大小，方式包括左、右半肝切除、左、右三聯(lián)肝切除、肝葉楔形切除、肝段切除同時需行淋巴結(jié)清掃等。根治性手術(shù)切除術(shù)后5年的生存率為8%～47%效果比肝細(xì)胞癌（HCC）差。而行姑息性外科切除、保守治療及未治療者均無5年生存者[27]。

根治性手術(shù)必須保證腫瘤完全切除且切緣陰性，但是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的根治性手術(shù)切除率僅有15%～20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于遠(yuǎn)端膽管細(xì)胞癌70%的手術(shù)切除率[4]。術(shù)前需要根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和放射學(xué)資料來評估腫瘤的可切除性，同時也要根據(jù)肝功能Child分級來判斷患者術(shù)后肝功能的承受能力。評估腫瘤能否切除的標(biāo)準(zhǔn)包括： 腫瘤侵犯肝內(nèi)外膽管的程度、血管受侵犯情況、局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況、肝葉萎縮情況。最新研究表明：門靜脈主干受侵是不可切除的獨(dú)立危險因素[16]。膽管內(nèi)生長型ICC以乳頭狀腺癌為主，宜行規(guī)則性肝段（葉）切除，同時視情況清掃肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)。對于包塊型及管周浸潤型，鑒于其生物學(xué)特征，在肝臟儲備功能允許時，半肝或擴(kuò)大的左或右三葉切除加肝十二指腸韌帶淋巴清掃或膽管切除，肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)可明顯改善預(yù)后，提高5年生存率。對于一些無法行根治術(shù)的患者，可考慮行腫瘤姑息性切除，對于無法切除者，術(shù)中行膽道內(nèi)、外引流術(shù)以期提高患者的生活治療。Weber等[28]分析了術(shù)前影象學(xué)診斷，為可以切除的53例ICC結(jié)果仍有40%左右術(shù)中探查腫瘤無法切除，故他提倡術(shù)前常規(guī)運(yùn)用腹腔鏡探查，從而避免不必要的開腹手術(shù)，減少患者的手術(shù)打擊。

目前由于器官緊缺和移植后腫瘤高復(fù)發(fā)率，在肝移植治療ICC方面尚有一定爭議，Meyer[29]報道了207例膽管癌患者行肝移植的結(jié)果，2年和5年的生存率分別為48%和23%但超過50%的患者術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，移植到復(fù)發(fā)的平均時間間隔為9個月，復(fù)發(fā)到死亡的平均生存時間為2月。因此，目前大多認(rèn)為僅對傳統(tǒng)手術(shù)無法切除、合并有嚴(yán)重肝硬化無法耐受手術(shù)的ICC患者可考慮行肝移植手術(shù)。

對于已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會伴全身皮膚鞏膜黃染并膽管炎的患者，行T管引流、肝內(nèi)置管或PTCD可減輕黃疸與膽管炎提高生存治療，并延長存活時間，尤其伴有肝結(jié)石者，在非切除病例1年與5年存活率分別為20%與1.5%。

6.2非外科手術(shù)治療 ICC對化、放療都不敏感。Melichar等[3]報道32例患者4例根治性手術(shù)者中位生存期33個月，10例行姑息性手術(shù)者中位生存期17個月，而18例僅介入化療者中位生存期7個月。新的化療藥如泰索帝、健擇、希羅達(dá)等也有用于治療ICC，但形成規(guī)模報道不多，療效不能確定。Kuhn等報道，以健1000mg/m2，泰索帝35mg/m2，1次/w，連用3w，休息1w，治療43例患者，全組中位生存期11個月。對ICC的輔助治療與放療也有爭議，不少學(xué)者報告放療或外照射或近距照射均有不同程度成功。而Pitt等[30]則認(rèn)為ICC術(shù)后放療無益處，從涉及輔助治療及放療的文獻(xiàn)看，對ICC來說，存活時間無延長且研究上是非隨機(jī)的。

7 預(yù)后

ICC惡性度較大，預(yù)后不佳，少有長期生存者，平均生存期僅4～6個月。徐曉明等[15]報道未能切除腫物者于術(shù)后2～14個月死于肝功能衰竭和上消化道出血，中位生存期僅7.5個月，而切除腫瘤者1、3、5年生存率為55.6%、11%、0%。Yamamoto等[18]報道57例ICC患者僅活檢者14例，平均存活僅2個月，行引流等姑息術(shù)后平均存活4個月。區(qū)域和局部復(fù)發(fā)很常見，而最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝，其次為腹膜后或肝門淋巴結(jié)、肺、骨[13，31]。血管侵犯、肝門周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)衛(wèi)星灶、切緣陽性等則提示預(yù)后不良。總而言之，ICC的病理學(xué)和生物學(xué)行為不但決定其療效較ICC差，而且并不比肝門膽管癌好，因此，需加強(qiáng)對ICC的研究，提高早期診斷率，爭取更多的早期根治性手術(shù)機(jī)會。

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編輯/成森