尼卡地平對腦缺血的藥理作用及臨床研究

摘要：尼卡地平是一種新型臨床藥品，它是通過靜脈來傳導(dǎo)二氫吡啶類的鈣通道阻斷劑，其醫(yī)學(xué)原理是擴(kuò)張動(dòng)脈血管，但是不會對心肌的變時(shí)和變力性產(chǎn)生明顯影響。最近幾年來，科研人員通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明尼卡地平具有良好的脂溶性，且PKa相對較低，能夠在缺血細(xì)胞膜內(nèi)快速溶解和分布，對腦缺血性損傷治療具有較好的效果。另外，根據(jù)細(xì)胞凋亡理論可以證明尼卡地平能夠?qū)е耣cl-2上升，這會顯著減少凋亡細(xì)胞數(shù)量，從而保護(hù)大腦不受進(jìn)一步損害。本文總結(jié)和分析了近十年來尼卡地平對腦缺血臨床治療案例，對尼卡地平治療腦缺血的醫(yī)學(xué)原理進(jìn)行了深入總結(jié)和分析，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供可靠理論指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：尼卡地平；腦缺血；藥理作用；臨床研究

尼卡地平是一種通過靜脈來傳導(dǎo)二氫吡啶類的鈣通道阻斷劑，具有良好的脂溶效果和較低的離解性，能夠在缺血細(xì)胞膜內(nèi)快速分布和溶解，在腦缺血情況下進(jìn)行再灌注有可能損害血腦屏障，尼卡地平有利于穩(wěn)定和修復(fù)血腦屏障，促進(jìn)大腦局部部位新陳代謝。有研究顯示[1]：將NC -PLGA微球和尼卡地平注入人腦鬧池中，可以減緩基底動(dòng)脈中的血流運(yùn)動(dòng)速度，基底動(dòng)脈的直徑明顯升高，血管壁的病理改變得到明顯改善，繼而改善腦缺血癥狀。

1尼卡地平治療腦缺血癥狀的醫(yī)學(xué)原理

2004年，王天龍[2]對尼卡地平在各類疾病中臨床應(yīng)用做以詳細(xì)的闡述，其中對其藥理機(jī)制進(jìn)行解析：在麻醉狀態(tài)下給予尼卡地平，具有有效的血管擴(kuò)張作用，尼卡地平對器官血流量變化的影響是以麻醉狗為研究對象，通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼卡地平能夠加快動(dòng)脈血流速度，作用順序依次為椎動(dòng)脈>冠狀動(dòng)脈>股動(dòng)脈>腎動(dòng)脈，由于尼卡地平對基底動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈藥理反應(yīng)十分靈敏，因此在臨床實(shí)踐中對患者使用尼卡地平，不僅具有降血壓的作用，還可以改善腦、心等重要器官的血流量，保護(hù)靶器官，可在臨床上可以被用于緩解腦血管痙攣引起的腦缺血等。尼卡地平之所以能夠緩解腦缺血，這與其具有腦血管擴(kuò)張功能有關(guān)，尼卡地平能夠?qū)θ四X中的冠狀血管進(jìn)行擴(kuò)張，疏通血管，降低腦血栓、腦栓塞、腦動(dòng)脈硬化病發(fā)概率，具有十分明顯的治療效果，在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用。

除此之外，尼卡地平治療人腦缺血的基本原理是：它能夠有效避免缺血組織細(xì)胞出現(xiàn)鈣超載情況，通過將細(xì)胞中的鈣離子導(dǎo)流出去，可以避免再灌注引發(fā)的心肌及腦缺血損傷，促進(jìn)缺血組織細(xì)胞新陳代謝，同時(shí)借助磷酸酶的去磷酸化作用促進(jìn)bcl-2快速生成；遏制缺血組織細(xì)胞內(nèi)的鈣內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)鈣超載，修復(fù)bcl-2。尼卡地平能夠促進(jìn)bcl-2上升，后者會減緩凋亡細(xì)胞數(shù)，從而避免人腦進(jìn)一步遭受損害[3]。

2尼卡地平單獨(dú)使用對腦缺血的臨床試驗(yàn)

有研究人員從心血管缺血再灌注損傷出發(fā)研究尼卡地平的醫(yī)學(xué)藥理，他們通過研究發(fā)現(xiàn)[4]：用兔子活體作為試驗(yàn)對象，對四組每組六只兔子進(jìn)行比較試驗(yàn)，分別進(jìn)行如下分組：對照組（缺血/再灌注組），電針刺組，尼卡地平組，電針刺+尼卡地平組。采用物理外力閉合心臟冠狀動(dòng)脈，30min后形成缺血并松開進(jìn)行灌注。對第二組試驗(yàn)兔子活體進(jìn)行電針刺激，形成缺血后再使用尼卡地平，分別在缺血前后30min進(jìn)行再灌注，2h后抽取靜脈血進(jìn)行分析，測出多巴胺血液比重。通過研究發(fā)現(xiàn)，尼卡地平對缺血/再灌注后Hsp70 mRNA的表達(dá)具有明顯效果，血液中的多巴胺含量明顯要低得多，因此血管擴(kuò)張效果最明顯。蘇州醫(yī)科大學(xué)在此基礎(chǔ)上，將尼卡地平的缺血模式研究推廣到腦缺血領(lǐng)域，選擇的實(shí)驗(yàn)對象為沙土鼠。成浩[5]選用30只小白鼠活體作為實(shí)驗(yàn)對象，將它們分成三個(gè)試驗(yàn)對比組，即假手術(shù)組、缺血組和尼卡地平處理組，其中假手術(shù)組只進(jìn)行常規(guī)手術(shù)操作，不發(fā)生腦缺血；缺血組物理隔斷頸動(dòng)脈，形成腦缺血癥狀；尼卡地平組在形成腦缺血前采用肌肉注射尼卡地平，3d后提取小白鼠腦組織進(jìn)行化驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)錐體細(xì)胞數(shù)量大幅下降，受損細(xì)胞數(shù)量明顯增多；而尼卡地平處理組的正常錐體細(xì)胞數(shù)最多，受損細(xì)胞數(shù)量較少。我們可以解釋為：腦缺血再灌注會損害血腦屏障，而采用尼卡地平可以避免這種情況發(fā)生；腦缺血癥狀緩解后鈣離子會快速回流到細(xì)胞內(nèi)，從而促進(jìn)細(xì)胞新陳代謝，恢復(fù)大腦正常供血。

3尼卡地平混合使用對腦缺血的臨床試驗(yàn)

有研究人員在單獨(dú)使用尼卡地平時(shí)出現(xiàn)了其他并發(fā)癥狀，因此不能判斷尼卡地平可以安全保護(hù)大腦，因此必須要采用混合用藥來彌補(bǔ)這個(gè)缺陷。王屹[6]采用異丙酚與尼卡地平混合使用的方法，通過物理隔斷小白鼠頸動(dòng)脈認(rèn)為形成腦缺血癥狀，將小白鼠分成三組進(jìn)行試驗(yàn)，即尼卡地平組、異丙酚組以及二者混用組，通過對比三組小白鼠缺血情況，發(fā)現(xiàn)尼卡地平組與異丙酚混用組小白鼠腦中的 凋亡細(xì)胞數(shù)量最少。因此，采用尼卡地平與異丙酚混用處理，可以有效減少大腦中凋亡細(xì)胞數(shù)量，這可以有效避免單獨(dú)使用尼卡地平帶來并發(fā)癥狀的問題。另外，還有研究人員[7]采用參附注射液聯(lián)合尼卡地進(jìn)行動(dòng)物活體研究，發(fā)現(xiàn)使用尼卡地平參附注射液以及兩者混合使用對大腦皮層區(qū)神經(jīng)元造成短暫性腦缺血再灌后，與未經(jīng)處理的缺血對比發(fā)現(xiàn)，前者小白鼠腦中凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯要少得多。因此，對于腦缺血癥狀處理，可以考慮采用尼卡地平參附注射液并使用混合用藥處理，可以顯著降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量。本實(shí)驗(yàn)還定位該藥的作用機(jī)制中bcl-2為重要因子，其腦保護(hù)作用與腦細(xì)胞中不bcl-2蛋白增強(qiáng)有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)先采用物理隔斷頸動(dòng)脈造成大腦缺血后，再灌注，五分鐘后提取大腦皮層錐體神經(jīng)元進(jìn)行化驗(yàn)分析，發(fā)現(xiàn)缺血組織中有大量凋亡細(xì)胞出現(xiàn)，因此可以判斷在短暫性腦缺血情況下再灌注導(dǎo)致的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

4結(jié)論

本例中通過對近10年尼卡地平對腦缺血的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行歸納、總結(jié)。證明尼卡地平在擴(kuò)張腦血管、舒張血管平滑肌，保護(hù)缺血、缺氧的腦組織，增加患者全腦血流量，改善腦血管疾病后遺癥患者自覺癥狀等方面作用顯著，建議在臨床推廣應(yīng)用，但考慮到此類研究多局限在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，今后需要繼續(xù)努力的方向?yàn)檫M(jìn)行更大、更多臨床研究為治療缺血性腦損傷提供科學(xué)可靠的參考依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]孫曉歐，王中，石建，等.腦池內(nèi)局部應(yīng)用尼卡地平多聚體緩釋微球治療腦血管痙攣的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華神經(jīng)外科雜志，2011，27（11）：1177-1179.

[2]王天龍.尼卡地平在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會知識更新講座，2004.

[3]王屹，柳子明，周海燕.尼卡地平聯(lián)合異丙酚預(yù)處理對沙鼠缺血后再灌注神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].中華急癥醫(yī)學(xué)雜志，2003，12（5）：312-315.

[4]王震虹，王祥瑞.電針刺復(fù)合尼卡地平對缺血/再灌注心肌的保護(hù)作用[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2004，24（7）：497-500.

[5]成浩，楊建平.尼卡地平對腦缺血后海馬CAI錐體神經(jīng)元的影響[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2012，22（5）：521-523.

[6]王屹，柳子明，周海燕.尼卡地平聯(lián)合異丙酚預(yù)處理對沙鼠缺血后再灌注神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2003，12（5）：312-315.

[7]張義軒，馬傳根.沙土鼠腦缺血后再灌注神經(jīng)細(xì)胞凋亡與參附注射液聯(lián)合尼卡地平預(yù)處理的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11（12）：2357-2360.

編輯/張燕