IGF—1R和IGFBP—3在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義

摘要：口腔鱗狀細(xì)胞癌為頭頸部常見的惡性腫瘤，它具有惡性程度高，淋巴結(jié)易轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等特點(diǎn)。如今IGF系統(tǒng)（Insulin-like growth factor system）和腫瘤相關(guān)性研究成為了焦點(diǎn)。本文選擇IGF-1R與IGFBP-3作為實(shí)驗(yàn)觀測指標(biāo)，觀測其在口腔鱗狀細(xì)胞癌各個不同分組之間的表達(dá)規(guī)律，從而進(jìn)一步闡明口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制。

關(guān)鍵詞：口腔鱗狀細(xì)胞癌；IGF-1R；IGFBP-3

口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）為頭頸部常見的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的3%。其好發(fā)部位依次為舌、牙齦、頰、腭、唇、口底。

鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)分級目前應(yīng)用的是Broder分級法。Ⅰ級（高分化）：組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)特征與正?？谇火つど掀は嗨??；准?xì)胞及有細(xì)胞間橋的鱗狀細(xì)胞比例不等，角化明顯，核分裂相少，不典型個分裂及多核細(xì)胞罕見，細(xì)胞及胞核多形性不明顯；Ⅱ級（中分化）：組織學(xué)表現(xiàn)介于Ⅰ級與Ⅲ級之間，與Ⅰ級相比，角化少，細(xì)胞及胞核的多形性較明顯，核分裂增多，偶見異常核分裂，細(xì)胞間橋不明顯；Ⅲ級（低分化）：組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)與正常口腔黏膜上皮僅略微相似。角化及細(xì)胞間橋均少見，核分裂相多見，常見不典型核分裂，細(xì)胞及胞核多形性明顯，多核細(xì)胞多見。

惡性腫瘤是一種以細(xì)胞不適當(dāng)分裂和分化異常為主要特征的疾病。

目前的研究證明腫瘤的發(fā)生伴隨著明顯的生長因子及受體的異常表達(dá)。IGF-1R作為主要的通路激活受體，被認(rèn)為是IGFs軸的關(guān)鍵因子。同時IGFBP-3被視為最主要的結(jié)合蛋白，調(diào)控著IGF信號通路，并且在很多惡性腫瘤的研究中被認(rèn)為具有凋亡和增殖兩方面作用，因此成為了研究者爭議的焦點(diǎn)。

為了探討IGF信號通路與口腔鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性，選擇IGF-1R與IGFBP-3作為觀測指標(biāo)，觀測兩者在口腔鱗狀細(xì)胞癌之間的表達(dá)規(guī)律，從而進(jìn)一步闡明口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 66例口腔鱗狀細(xì)胞癌組織石蠟包埋切片均來自口腔醫(yī)院2010年8月～2013年1月口腔鱗狀細(xì)胞癌手術(shù)切除標(biāo)本，所有病例均有完整的臨床資料。患者術(shù)前均明確診斷為鱗狀細(xì)胞癌，均無系統(tǒng)性疾病史，術(shù)前血糖均為正常值，術(shù)前未經(jīng)過任何化學(xué)、物理及生物治療。其中男性：43例；女性：23例?；颊吣挲g范圍34～72歲，平均年齡為52.6歲，≥55歲46例，<55歲20例。舌癌：26例；腭癌：15例；口底癌：13例；牙齦癌：12例。依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2002年關(guān)于惡性腫瘤TNM分期的規(guī)定將病例分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。其中Ⅰ、Ⅱ期為42例，Ⅲ、Ⅳ期為24例。T1為19例、T2為23例、T3為24例。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）組織學(xué)分化度標(biāo)準(zhǔn)將病例分類，為高分化28例、中分化24例、低分化14例。術(shù)后病理結(jié)果頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者：23例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者：43例。對照組選取20例正常牙齦上皮組織。組織均用4%的多聚甲醛固定后石蠟包埋，制備4um厚度切片。

1.2方法 本實(shí)驗(yàn)采用了免疫組化法，分別檢測66例口腔鱗狀細(xì)胞癌組織及20例正?？谇火つそM織中的IGF-1R與IGFBP-3的表達(dá)情況，并與腫瘤患者臨床特征相比較，采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。IGF-1和IGF-1R的相關(guān)性采用Spearman秩和檢驗(yàn)。以P<0.05作為是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別的標(biāo)準(zhǔn)。

2 討論

2.1 IGF-1R、IGFBP-3與惡性腫瘤的關(guān)系 體外實(shí)驗(yàn)已證明有功能的IGF-1R對于病毒和細(xì)胞癌基因產(chǎn)生的細(xì)胞轉(zhuǎn)化是必要的，另外在調(diào)整細(xì)胞周期，細(xì)胞存活，游動性，粘附和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)中也起到重要作用。動物實(shí)驗(yàn)表明IGF-1R表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，而IGF-1R表達(dá)的減少致大多數(shù)腫瘤生長的減少。非小細(xì)胞肺癌中癌細(xì)胞表面的IGF1R的表達(dá)增強(qiáng)。觀察210例乳腺癌患者的免疫組化結(jié)果顯示，IGF-1R過表達(dá)率為43.8%，但是與預(yù)后，腫瘤大小，淋巴結(jié)狀況，組織學(xué)分級和激素水平均沒有相關(guān)性。研究顯示在前列腺癌患及骨轉(zhuǎn)移患者的IGF-1R mRNA水平在正常前列腺上皮組織相比之下有著明顯的增高。

2.2口腔鱗狀細(xì)胞癌中IGF-1R與IGFBP-3表達(dá)的相關(guān)性 IGF-1R作為跨膜受體介導(dǎo)著大部分IGF相關(guān)的生物活性，并在細(xì)胞生長，發(fā)育及凋亡等調(diào)控中履行著關(guān)鍵的作用。作為初級轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白IGFBP-3在腫瘤細(xì)胞中起著協(xié)助IGFs的運(yùn)輸、調(diào)控IGFs生物學(xué)功能、IGFs與受體之間的輔助定位及IGFs與受體結(jié)合的調(diào)整作用，同時具備著凋亡前期和抗增殖作用。IGFBP-3在無IGF-1R活化之下可獨(dú)自誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，相反，當(dāng)與IGF-1R共同作用時刺激細(xì)胞增殖。IGF通路對細(xì)胞增殖，分化和凋亡有著重要作用。這些作用是在IGF誘導(dǎo)下經(jīng)過IGF-1R來實(shí)現(xiàn)的。IGF的活化被IGF家族中的IGFBP嚴(yán)格控制著，目前識別出至少6中IGFBPs（IGFBP1～I(xiàn)GFBP6）。其中，IGFBP3在參與70%到80%循環(huán)IGF的結(jié)合，故起到主導(dǎo)作用。

3 結(jié)論

IGF-1R在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中呈明顯高表達(dá)，并與臨床分期、腫瘤大小、組織分化度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否有著顯著相關(guān)性（P<0.05）。IGF-1R高表達(dá)可能在口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到作用。

IGFBP-3在口腔鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)率較正常對照組高（P<0.05），而隨著臨床分期的增加，其表達(dá)率降低（P<0.05），與腫瘤轉(zhuǎn)移與否有著顯著相關(guān)性。IGFBP-3的表達(dá)與口腔鱗狀細(xì)胞癌分化度及腫瘤大小無關(guān)（P>0.05）。IGFBP-3可能參與了口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展過程，并同時可能參與了腫瘤抑制機(jī)制。

在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中IGF-1R與IGFBP-3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，兩者可能在口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中存在著相互抑制作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Y-F Huang，M-R Shen，K-F Hsu，Y-M Cheng et al.Clinical implications of insulin-like growth factor 1 system in early-stage cervical cancer[J].British Journal of Cancer，2008.

[2]Sherryline Jogie-Brahim，David Feldman，and Youngman Oh.Unraveling Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Actions in Human Disease.2009編輯/哈濤