胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的病因及治療研究進(jìn)展

摘要：胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（FGR）是產(chǎn)科常見(jiàn)問(wèn)題，發(fā)病率是3%～10%，我國(guó)平均發(fā)病率是6.39%。胎兒生長(zhǎng)受限圍生期患病率及死亡率是正常兒的4～6倍[1]，且是圍生兒發(fā)病和死亡的第2位病因[2]。本文依據(jù)國(guó)內(nèi)外研究對(duì)FGR的病因及治療作一綜述。

關(guān)鍵詞：胎兒生長(zhǎng)受限；病因?qū)W；治療

胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限是指胎兒受各種不利因素的影響，如遺傳、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)、疾病等因素，未能達(dá)到其潛在所應(yīng)有的生長(zhǎng)速率。當(dāng)妊娠達(dá)37w以上，胎兒體重不足2500g，或未達(dá)37w體重在同期妊娠胎兒平均體重的第10百分位以下或低于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。影響出生后遠(yuǎn)期體格發(fā)育及智力發(fā)展（如出生后肥胖），同時(shí)患代謝?。ㄈ纰蛐吞悄虿。?，心血管?。ㄈ缛毖呐K?。┑燃膊★L(fēng)險(xiǎn)增加。

1 病因及機(jī)制

1.1母體因素

1.1.1營(yíng)養(yǎng) 孕前或孕期蛋白質(zhì)，維生素及微量元素?cái)z入不足或因妊娠劇吐導(dǎo)致流失過(guò)多，致使胎兒-胎盤(pán)-母體間營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸不足。此外，孕婦總膽固醇，葉酸，皮質(zhì)醇也與胎兒體重呈正相關(guān)[3]。

1.1.2妊娠特有疾病及其他疾病

1.1.2.1近年研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩有緊密聯(lián)系，妊娠期高血壓所致血管痙攣及血管內(nèi)皮損傷可能是FGR的主要原因。全身小動(dòng)脈痙攣使胎盤(pán)血流減少，另外，血管內(nèi)皮損傷激活凝血機(jī)制，引起胎盤(pán)血管粥樣動(dòng)脈硬化及血栓形成也可以減少胎盤(pán)血流。Alahakoon TI等2014年研究發(fā)現(xiàn)子癇前期和胎兒發(fā)育遲緩有相同的血管源性因子[4]，能夠抗血管生成，進(jìn)一步提示妊娠期高血壓與FGR有相同的發(fā)病機(jī)制。

1.1.2.2其他妊娠并發(fā)癥如胎盤(pán)早剖，前置胎盤(pán)，多胎妊娠，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，抗磷脂綜合癥；妊娠合并慢性高血壓，慢性腎炎，合并有血管病變的糖尿病，貧血均能影響子宮血流量，子宮-胎盤(pán)-胎兒血流量降低，使胎兒營(yíng)養(yǎng)攝取不足，導(dǎo)致FGR。

1.1.3其他

1.1.3.1感染 已確定風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒（Ⅱ型居多）可以引起勻稱(chēng)性FGR[5]，Cardaropoli S等2011年提出長(zhǎng)期毒性幽門(mén)螺桿菌的感染是導(dǎo)致合并有子癇前期的FGR的因素之一[6]。

1.1.3.2咖啡因 有研究發(fā)現(xiàn)孕期長(zhǎng)期食用含咖啡因的物質(zhì)可致FGR，其機(jī)制為咖啡因首先激活腎素，從而慢性激活RAS（腎素-血管緊張素系統(tǒng)），該系統(tǒng)作用于子宮和胎盤(pán)的血管緊張素受體，發(fā)揮縮血管作用[7]，使母體-胎盤(pán)絨毛間血流減少。

1.1.3.3吸煙 陳鎮(zhèn)燕等[8]利用大鼠建立被動(dòng)吸煙模型，發(fā)現(xiàn)FGR胎盤(pán)的血管總體積顯著低于正常胎盤(pán)，母血交換屏障顯著增厚，胎盤(pán)血液交換下降從而限制胎兒的發(fā)育。MC[9]指出尼古丁及CO不僅減少胎盤(pán)血管，并能直接影響血紅蛋白與O2結(jié)合，影響氧氣的運(yùn)輸。

1.1.3.4過(guò)早過(guò)多地使用地塞米松（DXM）會(huì)導(dǎo)致FGR，DXM引起的FGR可能與胰島素樣生長(zhǎng)因子及其結(jié)合蛋白有關(guān)[10]。

1.1.3.5母血中同型半胱氨酸（Hcy）水平升高使得NO減少，舒血管能力下降，胎盤(pán)血管收縮，另外，活化的Hcy可使血小板凝集，增加血凝度，血栓更易形成，從而減少胎盤(pán)血流，引起FGR[2]。

1.1.3.6孕婦年齡小于18歲或大于35歲，胎兒患FGR風(fēng)險(xiǎn)增加；貧困地區(qū)經(jīng)濟(jì)條件落后或衛(wèi)生條件較差的地區(qū)，孕婦及配偶身高，子宮畸形，孕期接觸放射性物質(zhì)，高原地區(qū)氧分壓偏低等均可導(dǎo)致FGR。

1.1.3.7孕期用藥 合并有心臟病的孕婦服用β受體阻滯劑會(huì)增加FGR的風(fēng)險(xiǎn)[11]。抗癲癇藥物如托吡酯、丙戊酸與胎兒生長(zhǎng)受限及畸形緊密相關(guān)[12]。

1.1.3.8有不孕不育病史的夫婦不管有無(wú)后期治療，其以后懷孕的胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫的概率會(huì)增加[13]。

1.2胎兒因素

1.2.1表皮生長(zhǎng)因子（EGF） 利用放射免疫法測(cè)定FGR的羊水，胎血及母血中EGF水平，并與LGA（大于胎齡兒）比較，F(xiàn)GR胎兒血液中EGF顯著增加，考慮EGF可能導(dǎo)致FGR[14]。

1.2.2胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs） IGF-Ⅰ能刺激糖原、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及碳水化合物代謝，抑制脂肪降解，促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化的單肽，IGF-Ⅱ促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、合成和代謝，與著床前胚胎的發(fā)育、滋養(yǎng)細(xì)胞侵入蛻膜、胎盤(pán)和胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育等過(guò)程有關(guān)，而FGR臍血中IGFs明顯下降[15]。

1.2.3瘦素來(lái)自人體脂肪組織及胎盤(pán)，對(duì)胎兒體重調(diào)節(jié)有重要作用。Mise H等研究發(fā)現(xiàn)瘦素與伴有FGR的母體體重指數(shù)及胎兒S/D血流值相關(guān)，故考慮瘦素下降與FGR發(fā)生有關(guān)[16]。

1.2.4胎兒某些先天性疾病，如21-三體綜合征，18-三體，13-三體發(fā)生率較高。

1.2.5雙胎及多胎妊娠時(shí)，胎兒體重明顯低于正常兒。

1.3胎盤(pán)因素 孕婦患妊高癥、心血管疾病，用藥等引起胎盤(pán)梗死、鈣化等病變，均可導(dǎo)致子宮-胎盤(pán)-胎兒血流減少，最終導(dǎo)致FGR。

2 對(duì)孕期胎兒的影響

各種通過(guò)影響胎盤(pán)血流使胎兒缺氧、營(yíng)養(yǎng)缺乏或影響胎兒代謝（如內(nèi)分泌因子紊亂）影響胎兒生長(zhǎng)。原發(fā)性胎兒生長(zhǎng)受限多在≤16w時(shí)發(fā)生，此階段即發(fā)生FGR且后期未改善，會(huì)使胎兒細(xì)胞數(shù)目及細(xì)胞大小均低于正常兒，為內(nèi)因性勻稱(chēng)型FGR。>16w發(fā)生FGR屬繼發(fā)性胎兒生長(zhǎng)受限，胎兒細(xì)胞體積減小，發(fā)育不勻稱(chēng)，為外因性不勻稱(chēng)型FGR。第三種稱(chēng)外因性勻稱(chēng)型FGR是前兩者的混合型[17]。

3 對(duì)出生后遠(yuǎn)期影響

3.1心血管疾病 近年研究發(fā)現(xiàn)FGR與出生后高血壓等心血管疾病緊密相關(guān)。胎盤(pán)及臍動(dòng)脈血中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA）水平顯著增加，而AA可以提高心血管疾病的發(fā)生率[18-19]。Evensen KA等研究發(fā)現(xiàn)FGR致極低體重兒成年后的收縮壓及平均動(dòng)脈壓高于正常兒[20]。

3.2肥胖 在動(dòng)物及人實(shí)驗(yàn)中均顯示FGR胎兒有肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。和宮內(nèi)發(fā)育相反，F(xiàn)GR胎兒脂肪細(xì)胞中脂肪生成的能力增加，染色質(zhì)重塑，脂肪酸合酶表達(dá)增加且活性增強(qiáng)，并上調(diào)脂肪組織的糖酵解，增加糖皮質(zhì)激素的作用，這些均能導(dǎo)致肥胖[21]。

3.3其他 智力障礙，身高、體重及頭圍偏小，由于缺血缺氧使器官功能及結(jié)構(gòu)不良如肺功能受限，女性胎兒卵巢中原始卵泡體積分?jǐn)?shù)減少，可能導(dǎo)致不孕等[22]。

4 診斷

4.1胎兒發(fā)育指數(shù) 胎兒發(fā)育指數(shù)=子宮長(zhǎng)度（cm）-3×（月份+1），<-3提示為FGR。

4.2孕晚期 孕婦體重每周應(yīng)增加0.5kg，低于該值則可能為FGR。

4.3子宮長(zhǎng)度、腹圍可作為篩選指標(biāo)，連續(xù)3w低于第10百分位點(diǎn)。

4.4 B超檢測(cè) 頭圍/腹圍低于第10百分位點(diǎn)；雙頂徑增長(zhǎng)速度；觀察有無(wú)羊水減少和胎盤(pán)老化。

4.5 彩色多普勒檢測(cè)S/D比值，S/D≤3為正常值，若>3考慮FGR可能。Hütter W等利用阻力指數(shù)（RI）、波動(dòng)指數(shù)（PI）及最大頻率流速波作為指標(biāo)，最大頻率流速波顯示胎兒心臟舒張壓跡，以此反映子宮-胎盤(pán)有無(wú)功能障礙[23]。

4.6 Bartha JL等認(rèn)為妊娠晚期合并有FGR的孕婦血清中有較正常孕婦更高的HCG水平，是否能作為篩查指標(biāo)，需進(jìn)一步臨床證明[24]。

5 治療

5.1一般處理

5.1.1一般治療 臥床休息，高熱量、高蛋白飲食，吸氧，孕婦左側(cè)臥位。其中葉文賢實(shí)驗(yàn)證明高壓氧療法（高壓氧艙，壓力為0.2MPa，加壓10～15min，壓力穩(wěn)定期間吸氧30min，間歇10min吸空氣，再行加壓吸氧30min）效果優(yōu)于單純靜脈營(yíng)養(yǎng)輔助治療[25]。

5.1.2尋找病因 詢(xún)問(wèn)有無(wú)感染病史，定期規(guī)范地產(chǎn)檢，排除妊娠期高血壓，超聲觀察有無(wú)胎兒畸形，唐氏篩查有無(wú)染色體疾病風(fēng)險(xiǎn)，行胎兒染色體核型檢查。

5.1.3積極補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)元素 常用方法有口服氨基酸片。靜脈營(yíng)養(yǎng)液需滿(mǎn)足胎兒生長(zhǎng)需要，可用脂肪乳滴注，葡萄糖加維生素C及能量合劑，并合理補(bǔ)充其他維生素，鈣劑及鐵劑等。每天要供應(yīng)約10450kJ（2500千卡）的熱量，75g蛋白質(zhì)、100g脂肪、200g非碳水化合物和鈣1.5g、鐵15mg、維生素A5000U、維生素B11.3mg、維生素B21.5mg、煙酸1.5mg、維生素C15mg、維生素D400U、葉酸800μg和微量元素鋅[5]。馮柏潮等提出腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方法較好，制劑為瑞能腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑（TPF-T），劑量為500Inl，熱量約450kCal，營(yíng)養(yǎng)液均是口服，服用方法為3～4次/d[26]。盧麗娜等發(fā)現(xiàn)羊膜腔輸注氨基酸對(duì)外周不均稱(chēng)型FGR有積極治療作用[27]。

5.2藥物治療

5.2.1中藥治療 補(bǔ)腎益氣活血方可改善FGR胎盤(pán)微循環(huán)，防止FGR胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的過(guò)度凋亡[28]。鼠尾草可以改善S/D比值，可用于FGR的治療[29]。復(fù)方丹參可以改善微循環(huán)。

5.1.2西藥治療 β-腎上腺素激動(dòng)劑可以舒張血管，硫酸鎂通過(guò)多種機(jī)制擴(kuò)張血管，減少內(nèi)皮損傷，低分子肝素，阿司匹林對(duì)于FGR也有一定療效，其中低分子肝素體內(nèi)濃度0.25～2.5U/mL時(shí)可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的功能，濃度升高反而抑制其功能[30]。精氨酸可以增加NO的量從而舒張血管[31]。氨茶堿能改善子宮血流，有研究證明對(duì)FGR有效。

5.3產(chǎn)科處理 根據(jù)情況選擇是否終止妊娠，終止妊娠前應(yīng)測(cè)量宮高、腹圍等并結(jié)合胎兒情況衡量是否符合條件。選擇終止妊娠的方法有剖宮產(chǎn)及經(jīng)產(chǎn)道順產(chǎn)。分娩前應(yīng)做好新生兒急救準(zhǔn)備，必要時(shí)轉(zhuǎn)新生兒科治療。

胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩病因尚不明確，臨床診斷及治療有待進(jìn)一步研究完善。

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