ARID1A和GPR30與子宮內膜異位癥惡變的分析研究

摘要：子宮內膜異位癥（Endometriosis，Ems）是育齡婦女的常見的病，近年來發(fā)病率有逐年增加的趨勢，其組織病理學雖為良性，但具有惡性腫瘤的生物學特征，如遠處轉移、廣泛粘連及易復發(fā)等，嚴重影響婦女的健康及生活質量。AT豐富結構域1A（ARID1A）是新近發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，主要參與細胞周期的負向調節(jié)和腫瘤細胞的抑制。ARID1A在全身多種組織中均有表達，它與腫瘤細胞的異常增殖、黏附、血管生成、轉移等方面密切相關。G蛋白偶聯(lián)受體30（GPR30）是一種新型的雌激素受體，它可參與介導雌激素的非基因組效應，迅速激活細胞內磷脂酰肌醇3激酶/蛋白質絲氨酸蘇氨酸激酶（PI3K-AKT）信號轉導通路和細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）通路，發(fā)揮促進細胞生長增殖的生物學效應。故本文探討二者在在EMs發(fā)生發(fā)展中的作用及其相關性。

關鍵詞：Ems；ARID1A；GPR30；PI3K-AKT

中圖分類號：R711.71 文獻標識碼：A

EMs是指具有生物活性的子宮內膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位（如卵巢、盆腔腹膜、陰道直腸凹陷等），其中以卵巢受累最為多見，Sampson早在1925年就提出卵巢EMs可惡變?yōu)槁殉舶?。ARID1A是最近發(fā)現(xiàn)的一種新的抑癌基因，它是參與Fas介導的細胞凋亡的重要基因，并且能夠與啟動子結合產(chǎn)生抑制細胞周期的作用。研究表明，ARID1A基因的突變常與PI3K通路共同發(fā)生，與PI3K激活相關，故推測ARID1A是PI3K信號通路上的一個新的調節(jié)因子。Ems是一種雌激素依賴性疾病，雌激素與GPR30結合后可激活細胞信號通路及下游效應分子[1]，介導雌激素的快速非基因組效應及基因組轉錄的反應，影響下游效應分子，進而影響細胞周期的進程或使細胞功能發(fā)生變化，從而參與一些雌激素相關的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1 ARID1A與子宮內膜異位癥

ARID1A是作為染色質重塑復合SWI/SNF家族的一員被首次發(fā)現(xiàn)的，該基因位于人染色體的1p36.11域，1號染色體短臂缺失，是腫瘤中最常見的染色體畸變之一。研究發(fā)現(xiàn)在1p13、1p21、1p22、1p32and1p36上出現(xiàn)了不同的缺失區(qū)域，推測這可能就是隱藏的腫瘤抑制基因。Lowery等的研究表明，ARID1A基因突變導致BAF250a蛋白缺失在子宮內膜樣卵巢癌發(fā)病機制中起重要作用。ARID1A突變和在癌前病變中觀察到的其編碼的蛋白BAF25Oa喪失或功能障礙（非典型的子宮內膜移位癥）是EMs轉化為透明細胞癌的早期事件[2，3]。此外研究還發(fā)現(xiàn)，非典型增生的EMs中也存在ARID1A的突變。子宮內膜缺失表達還可能提示器質性惡變的風險，這可能有利于今后的個體化治療?？傊?，ARID1A在子宮內膜中缺失表達可大大增加EMs惡變的風險。

2 GPR30與子宮內膜異位癥

GPR30是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型的雌激素受體廣泛存在和表達于多種雌激素依賴性疾病。GPR30具有經(jīng)典的7次跨膜疏水區(qū)域，該區(qū)域包含鏈接著20～26個氨基酸的6個相互交替的細胞內外袢。G蛋白偶聯(lián)受體與配體結合后，可激活所偶聯(lián)的G蛋白及下游調節(jié)蛋白和效應器，啟動不同的信號通路而發(fā)揮相應的生物學效應。近年來，在雌激素依賴的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)GPR30的過表達。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與GPR30有高度的親和性，即細胞膜上的GPR30與細胞外的17β-雌二醇結合，可刺激細胞的增殖、增強細胞的遷移能力以及調控細胞的凋亡等。而正常婦女子宮內膜中GPR30mRNA的表達是有周期性的，以增生期的表達最高，提示GPR30的高表達可能與子宮內膜增殖有關[4]。

3初步探討ARID1A與GPR30在PI3K/AKT信號通路上與EMs的相關性

3.1 ARID1A與PI3K/AKT信號通路的相關性 PI3K/AKT信號通路廣泛存在于人體內，其可通過激素受體、跨膜酪氨酸激酶受體及各種細胞內因子應答各種細胞內、外信息，從而調控細胞增殖、生長、分化、凋亡以及細胞骨架重排等。研究表明，在人類癌癥中該通路經(jīng)常被特異性激活。

Yamamot等研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢透明細胞癌中，ARIDIA基因突變常伴隨PIK3CA基因突變，推側ARID1A和PI3K信號轉導通路可能存在相關性。Wang等在研究胃癌患者與ARID1A基因的相關性時亦發(fā)現(xiàn)，ARIDIA基因與PIK3CA基因突變呈伴隨發(fā)生，ARIDIA/PIK3CA通路可能是胃癌發(fā)生的關鍵分子通路。Yamamoto等在研究PIK3CA基因的突變時發(fā)現(xiàn)EMs可能是內異癥相關透明細胞癌的前期病變。因此，PIK3CA基因突變有望成為EMs惡變的預測因子。

3.2 GPR30與PI3K/AKT信號通路的相關性 研究表明，雌激素與GPR30結合后可參與一些雌激素相關的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。張燕彩研究子宮內膜癌中發(fā)現(xiàn)，GPR30與AKT的表達一致，這提示GPR30極可能介導了PI3K/AKT信號通路，促進子宮內膜癌的發(fā)生。大量文獻報道，GPR30高表達并與細胞膜上的受體GPR30與細胞外的17β-雌二醇結合，可通過PI3K/Akt信號傳導途徑及EGFR）反式激活ERK/MAPK信號傳導途徑，導致各種癌細胞株增殖、抗凋亡、侵襲、轉移[5]。

4結論

綜上所述，EMs的發(fā)生發(fā)展是一個多因素、多方面綜合的過程，ARID1A作為一個重要的抑癌基因被受到廣泛的重視，尤其在卵巢癌的研究已逐步應用于臨床中。ARID1A過表達能使細胞的遷移、侵襲能力減弱，生長抑制率增高，凋亡增多。因此，ARID1A與GPR30在PI3K/AKT信號通路上參與內異癥的發(fā)生發(fā)展還有待于更進一步研究。

參考文獻：

[1]Long L，Cao Y，Tang LD.Transmembrane estrogen receptor GPR30 is more frequently expressed in malignant than benign ovarian endometriotic cysts and correlates with MMP-9 expression[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（4）：539-545.

[2]Ayhan A，Mao TL，Seckin T，et a1.Loss of ARIDIA Expression is an early molecular event in tumor progression from ovarian endometriotic cyst to clear cell and endometrioid carcinoma[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（8）：1310-1315.

[3]Werner HM，A.Berq A，Wik E，eta1.ARID1A loss is prevalent in endometrialhyperplasia with atypia and low-grade endometrioid carcinomas[J].Mod Patho1，2013，26（3）：428-434.

[4]Bosse T，ter Haar NT，Seeber LM，etal.Loss of ARID1A expression and its relationship with PI3k-AKT pathway alterations，TP53 and microsatellite instability in endometrial cancer[J].Mod Pathol，2013，26（11）：1525-1535.

[5]Fujiwara S，Terai Y，Kawaquchi H，etal.GPR30 regulates the EGFR-Akt cascade and predicts lower survival in patient with ovarian cancer[J].J OvarianRes，2012，5（1）：35.編輯/孫杰