2型糖尿病血脂異常大鼠Chemerin影響的研究

近年隨著經(jīng)濟發(fā)展和生活水平提高，工作壓力、社會環(huán)境及飲食結(jié)構的改變，我國的疾病譜發(fā)生了重大的變化，2型糖尿病已成為常見重要疾病，糖尿病是以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷雙重病理機制為特點的以糖、脂代謝異常為表現(xiàn)的綜合征。早在本世紀初，McGarry便提出了血脂異常是2型糖尿病及其并發(fā)癥的原發(fā)性病理生理基礎，建議將糖尿病改稱為\"糖脂病\"。2010年，秦春華[1]對101例不同年齡段的2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常的百分比在55%以上。同時，孫國森[2]調(diào)查了106例2型糖尿病患者的總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），并進行分析。結(jié)果顯示TC升高占44.34%，TG升高占66.04%，HDL-C下降占59.43%，LDL-C升高占55.66%，其中96例伴有至少1項血脂異常，占90.57%。高血脂可直接引起體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平的升高，導致動脈粥樣硬化、心臟病等相關疾病的發(fā)生。探討2型糖尿病合并脂代謝異常的機制并給予早期干預治療，對阻止或延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

脂肪因子主要是指白色脂肪組織分泌的信號因子，主要包括：細胞活素類和相關的蛋白（瘦素、TNF-α，IL-6和趨化因子配基2）、纖溶蛋白、補體及補體相關的蛋白（脂聯(lián)素）、血管蛋白（腎素、血管緊張素原、血管緊張素I和II）和其他的生物活性蛋白如抵抗素和chemerin等[3]。其中一些脂肪因子參與葡萄糖、脂肪代謝，并與胰島素抵抗密切相關，而目前認為胰島素抵抗是多種代謝性疾病的共同病理機制。

1胰島素抵抗

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素敏感組織（如肝、骨骼肌、脂肪等）和細胞受胰島素介導的葡萄糖攝取和利用效能減低的一種病理生理狀態(tài)，也是說這些組織細胞對胰島素的敏感性出現(xiàn)不同程度的下降[4]。而發(fā)生胰島素抵抗的機制非常復雜，在胰島素發(fā)生效應的信號轉(zhuǎn)導過程中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都可能導致胰島素抵抗的發(fā)生，PI3K/Akt信號通路是胰島素的主要信號轉(zhuǎn)導通路，胰島素及胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）發(fā)揮降糖作用時，通過與其靶細胞表面的受體結(jié)合后，使受體發(fā)生自身磷酸化并激活其內(nèi)在的酪氨酸激酶，導致胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）磷酸化，磷酸化的IRS結(jié)合并激活PI3K，活化的PI3K進一步激活其下游激酶Akt1、Akt2，活化的Akt蛋白可激活葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4），進而促進葡萄糖的轉(zhuǎn)

2 Chemerin

Chemerin 是一種新的趨化因子和脂肪因子，在機體自身防御、補體纖溶和凝血過程中發(fā)揮一定的作用。2007年Bozaoglu等用信號序列捕獲技術首次確定chemerin是一種脂肪因子。Chemerin有3種受體：chemerin樣受體1（CMKLR1）、肥大細胞表面趨化因子受體2（CCRL2）以及GPcRs家族成員GPR1。而肥大細胞上的CCRL2是chemerin的非功能受體，與chemerin具有高親和性。CCRL2與chemerin的N末端結(jié)合，募集有生物活性的chemerin，提高局部組織chemerin濃度；暴露chemerin細胞信號傳導的關鍵區(qū)域C末端，并有效遞呈結(jié)合的chemerin給臨近表達CMKLR1的細胞，從而產(chǎn)生生物學效應。

3 Chemerin炎癥作用

Chemerin本身是種趨化蛋白，在炎癥早期，炎性細胞浸潤、多形核細胞脫顆粒，釋放組織蛋白酶G和彈性蛋白酶，這些絲氨酸蛋白酶水解prochemerin成有活性的chemerin，然后chemerin募集單核細胞源性巨噬細胞、漿細胞樣樹突狀細胞向炎癥部位聚集，通過作用于細胞表面受體實現(xiàn)對局部炎癥反應的調(diào)節(jié)，激活的巨噬細胞釋放前炎癥分子，這些分子使炎癥應答持續(xù)發(fā)生并損傷脂肪細胞對胰島素的敏感性。Lehrke等[5]研究發(fā)現(xiàn)，chemerin血清濃度與炎癥介質(zhì)超敏C反應蛋白、IL- 6、TNF-α呈正相關。TNF-α能顯著增加脂肪組織chemerin及CMKLR1的表達。

4 Chemerin與脂肪

Chemerin能通過自分泌或旁分泌作用于CMKLR1，增加細胞內(nèi)鈣離子濃度和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化水平，ERK1/2磷酸化能直接激活激素敏感脂酶從而使成熟脂肪細胞的脂肪分解。用重組小鼠chemerin處理分化10～15 d的3T3-L1脂肪細胞，結(jié)果脂肪細胞的脂解增加，而脂肪細胞的脂解增加會使游離脂肪酸的釋放增加，可加重胰島素抵抗。

5 Chemerin與胰島素抵抗

在3T3-L1脂肪細胞，chemerin結(jié)合鄰近的chemerin受體，通過增強胰島素刺激引起的葡萄糖攝取，同時增強胰島素樣受體底物1（IRS-1）酪氨酸的磷酸化水平，增強胰島素刺激信號，從而調(diào)節(jié)脂肪組織胰島素的敏感性[6]。用重組人chemerin 100ng/mL孵育3T3-L1細胞，發(fā)現(xiàn)胰島素刺激后2-脫氧葡萄糖的攝取增加41%，IRS-酪氨酸的磷酸化增強。同時，chemerin可降低骨骼肌中胰島素刺激的Akt1磷酸化，激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），但對肝臟、性腺脂肪組織中Akt1磷酸化、胰島素刺激的AMPK活化無明顯影響，chemerin可誘導體內(nèi)骨骼肌的胰島素抵抗。

參考文獻：

[1]秦春華.2型糖尿病患者血脂調(diào)查及分析[J].醫(yī)藥論壇雜志，2010，31（16）：104-105.

[2]孫國森.2型糖尿病的脂代謝紊亂調(diào)查[J].保健醫(yī)學研究與實踐，2010，7（3）：45-47.

[3]Wittamer V，F(xiàn)ranssen JD，Vulcano M，et al.Specific recruitment of antigen presenting cells by chemerin，a novel processed ligand from human inflammatory fluids[J].Exp Med，2003，198（7）：977-985.

[4]王至婉.呂靖中教授運用活血化瘀法治療糖尿病經(jīng)驗介紹[J].新中醫(yī)，2007，39（12）：5-6.

[5]朱欣佚.玉竹多糖對糖尿病模型大鼠糖脂代謝和脂質(zhì)過氧化作用的影響[J].江蘇中醫(yī)，2008，10，40：114-116.

[6]管志美，羅娟，李果.黃芪對2型糖尿病大鼠脂質(zhì)代謝的調(diào)控[J].中國實用醫(yī)藥，2008，5，3（15）：82-84.編輯/孫杰