5—氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在皮膚病及性病的應(yīng)用進(jìn)展

摘要：光動(dòng)力療法是一門(mén)新興的腫瘤消融技術(shù)， 療效較好。光動(dòng)力療法包括光動(dòng)力診斷及光動(dòng)力治療， 已在許多領(lǐng)域應(yīng)用。 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法是其中一種， 具有安全、高效的優(yōu)點(diǎn)。許多專(zhuān)家在不斷地嘗試拓展5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法的治療范圍。 局部光動(dòng)力療法具有操作簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少和美容效果好的優(yōu)點(diǎn)，在皮膚科主要用于治療病毒疣、皮膚腫瘤及其他一些炎癥性皮膚病等。本文就近年來(lái)5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法在皮膚科的療效評(píng)價(jià)以及不良反應(yīng)等予以綜述。

關(guān)鍵詞：光動(dòng)力療法；5-氨基酮戊酸；皮膚腫瘤；尖銳濕疣

5- Aminolevulinic Acid Photodynamic Therapy in the Application of Skin Disease and Venereal Disease

XU Min，QIAO Liang，TIAN Run-li，KANG Yan-xia，LIANG Xiu-ping

（Department of Dermatology，Tianjin Harbor Hospital，Tianjin 300456，China）

Abstract ： Photodynamic therapy is a new and effective technique for cancer treatment， it includes photodynamic diagnosis and photodynamic treatment. It has been applied to many fields. 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is demonstrated to be more safe and effective than other photodynamic therapy. The treatment indication has been enlarged in recent years. PDT is safe and effective， and produces excellent cosmetic results with few adverse effects. PDT is used commonly to treat precancerous cells， sun-damaged skin， and acne. It has reportedly also been used to treat other conditions including inflammatory disorders and cutaneous infections. This review discusses the principles behind how PDT is used in dermatology， as well as evidence for current applications of PDT.

Key words： Photodynamic therapy；5-aminolevulinic acid；Skin cancer；Condyloma acuminate

光動(dòng)力療法（ photodynamic therapy，PDT） 是一種物理治療方法，利用光動(dòng)力反應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種新技術(shù)，在上世紀(jì)末被引入我國(guó)，因其選擇性好，創(chuàng)傷小，療效明確，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究和多種皮膚病及性病的臨床治療。其基本原理是：生物組織中的光敏物質(zhì)受到相應(yīng)波長(zhǎng)光照時(shí)， 吸收光子能量， 由基態(tài)變成激發(fā)態(tài)。處于激發(fā)態(tài)的光敏物質(zhì)迅速經(jīng)過(guò)物理退激或化學(xué)退激過(guò)程釋放出能量而返回基態(tài)， 其物理退激過(guò)程可以產(chǎn)生熒光， 可以進(jìn)行疾病的診斷；其化學(xué)退激過(guò)程產(chǎn)生大量活性氧，活性氧與多種生物大分子相互作用， 損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能， 產(chǎn)生治療作用。

5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid， ALA ） 是眾多光敏劑中的一種， 是血紅素合成途徑中天然存在的卟啉前體，是一種小分子物質(zhì)，能夠很快被增生旺盛的細(xì)胞吸收，在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有強(qiáng)光敏劑的物質(zhì)原卟啉Ⅸ（PpⅨ）。 ALA-PDT的理論基礎(chǔ)是ALA轉(zhuǎn)變?yōu)樵策?，在相?yīng)波長(zhǎng)的光源（可見(jiàn)光近紅外光或紫外光）照射時(shí)，吸收光子能量，由基態(tài)變成激發(fā)態(tài)，處于激發(fā)態(tài)的光敏物質(zhì)很不穩(wěn)定，迅速經(jīng)過(guò)物理退激或化學(xué)退激過(guò)程釋放能量而返回基態(tài)，其物理退激過(guò)程可以產(chǎn)生熒光，通過(guò)分析熒光光譜能進(jìn)行疾病的診斷；其化學(xué)退激過(guò)程可以產(chǎn)生大量活性氧簇（ reactive oxygen species，ROS），其中最主要的是單線(xiàn)態(tài)氧?；钚匝跄芘c多種生物大分子相互作用，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡，以達(dá)到光動(dòng)力治療目的。

1 ALA-PDT在病毒性皮膚病的應(yīng)用

1.1 尖銳濕疣 尖銳濕疣是人類(lèi)乳頭瘤病毒感染所引起的常見(jiàn)的性傳播疾病，傳統(tǒng)治療包括激光電灼冷凍或外用細(xì)胞毒性藥，但均不能有效解決復(fù)發(fā)問(wèn)題，尿道口尖銳濕疣由于其解剖部位的特殊性，傳統(tǒng)治療方法存在許多弊端，如損傷大易感染復(fù)發(fā)率高易導(dǎo)致瘢痕形成和尿道口狹窄等。近幾年來(lái)，5-ALA-PDT已廣泛用于治療尖銳濕疣，具有治愈率高復(fù)發(fā)率低不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，且光動(dòng)力療法與二氧化碳激光、電離子、冷凍、微波等均可聯(lián)合應(yīng)用，可縮短療程，提高治愈率，減少?gòu)?fù)發(fā)【1，2，3】。

此外，光動(dòng)力療法對(duì)于一些特殊部位的尖銳濕疣有較好的療效，如尿道、宮頸、肛管內(nèi)及肛周。冷凍聯(lián)合光動(dòng)力療法治療肛周及肛管內(nèi)濕疣有較好的療效，液氮冷凍的優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需麻醉無(wú)開(kāi)放創(chuàng)面感染率低疼痛輕出血少及不易形成疤痕等，但是液氮冷凍對(duì)于肉眼無(wú)法觀(guān)察到的亞臨床及潛伏感染卻無(wú)能為力，同時(shí)由于肛周具有放射狀皺襞和肛隱窩，容易隱藏較小的疣體，故該處尖銳濕疣容易復(fù)發(fā)，患者常有瘙癢等不適感，給患者生活上帶來(lái)極大的心理壓力而且肛門(mén)處血運(yùn)較豐富，痛覺(jué)較敏感，加之皺襞多及糞便的刺激，多數(shù)患者在局部麻醉電離子治療時(shí)痛苦難忍，治療后傷口愈合較慢，容易感染和產(chǎn)生瘢痕，采用液氮冷凍聯(lián)合ALA-PDT治療肛管及肛周尖銳濕疣，不僅能有效清除疣體，更降低了該部位尖銳濕疣的復(fù)發(fā)率，同時(shí)明顯緩解患者局部瘙癢癥狀，在臨床上取得了滿(mǎn)意療效，是一種安全有效的治療方法【4】。女性宮頸尖銳濕疣由于發(fā)病部位隱蔽，不易被患者早期發(fā)現(xiàn)，易被漏診，且宮頸局部環(huán)境濕潤(rùn)，適宜HPV病毒的復(fù)制，故容易導(dǎo)致宮頸尖銳濕疣的復(fù)發(fā)， 光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)選擇性破壞病變組織，對(duì)宮頸尖銳濕疣有較好的療效【5，6】。微波治療宮頸尖銳濕疣操作簡(jiǎn)單易于掌握，手術(shù)時(shí)間短，治療中不出血無(wú)碳化臭味，術(shù)后不易感染等優(yōu)點(diǎn)，但均存在復(fù)發(fā)率高的問(wèn)題，光動(dòng)力療法與微波聯(lián)合治療宮頸尖銳濕疣有較好的療效【7】。此外，光動(dòng)力療法治療男性尿道尖銳濕疣安全、有效、復(fù)發(fā)率低、耐受性好【8】。

有研究者發(fā)現(xiàn)疣體的最大直徑亦可能是影響治療效果的主要因素，而疣體的個(gè)數(shù)、最大面積、是否為尿道口病變等可能與治愈的治療次數(shù)無(wú)相關(guān)關(guān)系；有研究者對(duì)78例尖銳濕疣進(jìn)行光動(dòng)力治療，其治療部位均未出現(xiàn)異常隆起及凹陷，治療部位的皮膚及黏膜顏色與周邊皮膚及黏膜無(wú)差異，光動(dòng)力患者的滿(mǎn)意率高達(dá)77%，其中有5例治療前多次應(yīng)用過(guò)電灼及其他物理治療的患者出現(xiàn)了尿道狹窄，這提示如果以前存在電灼及其他物理治療的患者，再次進(jìn)行光動(dòng)力治療時(shí)遠(yuǎn)期仍可能存在出現(xiàn)尿道狹窄的風(fēng)險(xiǎn)【9】。

1.2扁平疣 光動(dòng)力療法可用于治療頑固性扁平疣，用5%ALA外用于患處，封包1.5h，照射10min；對(duì)于殘留或復(fù)發(fā)的疣體用10%ALA外用，封包3h，照射20min，與第一療程間隔2w；對(duì)于第二療程后仍殘余或復(fù)發(fā)的疣體使用20%ALA外用，封包3h，照射20min，實(shí)驗(yàn)證明該療法對(duì)頑固性扁平疣的治療效果肯定，同時(shí)有較高的安全性【10】。

2ALA-PDT在皮膚腫瘤領(lǐng)域的治療

2.1基底細(xì)胞癌 有研究者對(duì)比了5-ALA-PDT和手術(shù)治療淺表型和結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌，結(jié)果證明兩組治愈率無(wú)顯著性差異，在12個(gè)月的隨訪(fǎng)中手術(shù)組和光動(dòng)力治療組各有2例復(fù)發(fā)，平均隨訪(fǎng)時(shí)間為25個(gè)月，光動(dòng)力組復(fù)發(fā)率和手術(shù)組復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異。美容效果光動(dòng)力組優(yōu)于手術(shù)組，結(jié)果有顯著性差異【11】。

2.2 鮑溫氏病 Truchuelo等對(duì)光動(dòng)力熒光診斷鮑溫氏病進(jìn)行了研究，結(jié)果證明熒光診斷鮑溫氏病敏感性為100%，是一個(gè)有效的診斷方法，同時(shí)避免了病理活檢造成的治療前損傷【12】。國(guó)內(nèi)有研究者觀(guān)察5-ALA-PDT治療老年面部鮑溫氏病的療效和美容效果，結(jié)果顯示10例鮑溫氏病患者的18個(gè)皮損獲得完全緩解，1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率10%，證明對(duì)老年面部鮑溫氏病，ALA-PDT是一種痛苦小、療效好、無(wú)瘢痕形成、復(fù)發(fā)率低、美容效果好的治療方法【13】。 2.3 鱗狀細(xì)胞癌 有研究者用10%的5-氨基酮戊酸對(duì)一病史2年的鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行光動(dòng)力治療，隨訪(fǎng)16個(gè)月無(wú)臨床復(fù)發(fā)癥狀，且有較好的美容效果【14】。研究證明ALA-PDT可通過(guò)細(xì)胞壞死和凋亡兩種方式直接殺傷SCC細(xì)胞，未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡；ALA-PDT可損傷SCC組織微血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)局部樹(shù)突細(xì)胞以及CD4+，CD8+T細(xì)胞聚集【15】。

2.4 Paget病 有研究者在術(shù)前用20%的5-氨基酮戊酸對(duì)乳房外Paget病患者進(jìn)行了4個(gè)療程的治療，皮損面積減少超過(guò)58%，增加手術(shù)的成功率，與單純手術(shù)組相比其復(fù)發(fā)率較低【16】。肛周Paget病多采用手術(shù)治療，但由于多數(shù)肛周Paget病患者病期長(zhǎng)，病灶面積大，需要大面積植皮，甚至要人造肛門(mén)，手術(shù)創(chuàng)傷大，患者生活質(zhì)量差，且容易復(fù)發(fā)。肛周Paget病主要局限于表皮和毛囊，最深累及到真皮層，極少侵及皮下組織，正好和光動(dòng)力療法的適應(yīng)證吻合。ALA/PDT治療表淺腫瘤有效，而熒光診斷指導(dǎo)下的光動(dòng)力治療則是皮膚癌尤其是肛周Paget病的最佳適應(yīng)證，但局部濕敷ALA，皮膚藥物吸收深度比較淺，一旦腫瘤浸潤(rùn)深度超過(guò)2mm，就有可能導(dǎo)致腫瘤殺傷深度不夠，從而導(dǎo)致腫瘤殘留【17】。

2.5蕈樣肉芽腫 光動(dòng)力可用于治療斑塊狀蕈樣肉芽腫，尤其是涉及到美觀(guān)方面的部位，其治療效果與其他治療方法類(lèi)似，且較安全，易于接受。近年有研究者證明紅斑型和斑塊型治療效果類(lèi)似，但是非曝光部位效果優(yōu)于曝光部位【18】。

3ALA-PDT在其他皮膚病的應(yīng)用

3.1痤瘡 5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法已廣泛應(yīng)用于治療中重度痤瘡，是一種簡(jiǎn)單、高效、不良反應(yīng)輕微的治療中、重度痤瘡的新療法【19】。建議使用5%ALA外用，封包1h，治療3次，從II 到 IV級(jí)其療效逐步增強(qiáng)，同時(shí)該療法對(duì)于嚴(yán)重的囊腫型及聚合型痤瘡有很好的療效【20，21】，可以預(yù)防并治療痤瘡引起的瘢痕【21，22】。

3.2銀屑病 維生素D聯(lián)合光動(dòng)力可用于治療銀屑病，研究表明維生素D可促進(jìn)細(xì)胞分化，增加皮損內(nèi)原卟啉IX的水平，從而增強(qiáng)光動(dòng)力對(duì)銀屑病的治療作用【23】。

3.3硬化性萎縮性苔癬 有研究者采用開(kāi)放性，非對(duì)照性臨床研究，受試者進(jìn)行1次/2w氨基酮戊酸光動(dòng)力治療，治療2～4次，于治療前，治療后2、4、8w各隨訪(fǎng)1次，進(jìn)行療效和安全性評(píng)價(jià)，結(jié)果證明治療前后癥狀和體征均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其主要不良反應(yīng)為局部皮膚灼熱感【24，25】。

3.4化膿性汗腺炎 有研究者用藍(lán)光及強(qiáng)脈沖光作為光源治療化膿性汗腺炎，1次/w，共4次，并于4w、8w、12w進(jìn)行隨訪(fǎng)，該方法治療化膿性汗腺炎是安全有效的【26】。

3.5光老化及光子嫩膚 有研究者在光老化患者前臂伸側(cè)進(jìn)行光動(dòng)力治療，在治療前后用皮膚鏡觀(guān)察，結(jié)果表明患處角質(zhì)層含水量增加，透皮失水量減少，彈力纖維損傷減輕【27】。5-氨基酮戊酸聯(lián)合強(qiáng)脈沖光進(jìn)行光子嫩膚同樣適用于亞洲人種【28】。

3.6 類(lèi)脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死 潰瘍性類(lèi)脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是一種罕見(jiàn)的皮膚疾病，常規(guī)方法難以治愈，有研究者用10%ALA涂于患處并封包3h后行光動(dòng)力治療，進(jìn)行1次/2w，在6次治療后癥狀明顯緩解，皮膚潰瘍愈合，紅斑明顯消退。其機(jī)制不明，可能與其抗炎、免疫活性調(diào)節(jié)等有關(guān)【29】。

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