胃肝樣腺癌

摘要：通過對胃肝樣腺癌臨床上的發(fā)病現(xiàn)狀，病理學(xué)上的組織特點(diǎn)、生物學(xué)行為以及臨床治療的探討，以提高對其的認(rèn)識和早期的診療率?，F(xiàn)本文就胃肝樣腺癌在病理學(xué)上的組織特點(diǎn)及在臨床上的研究現(xiàn)狀作此綜述。

關(guān)鍵詞：胃肝樣腺癌；病理；診斷；治療

胃肝樣腺癌（hepatoid adenocarcinoma of the stomach，HAS）是指臨床上原發(fā)于胃的黏膜且同時具有腺癌和肝細(xì)胞的癌樣分化特征的少見的一種特殊型胃癌，患者血清及腫瘤組織中可檢測出甲胎蛋白（alpha-fetopmtein，AFP）升高，結(jié)合免疫組化α1抗胰蛋白酶（α1-AAT）、α1抗糜蛋白酶（α1-ACT）可呈陽性。肝臟及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率較高，癌細(xì)胞多呈分化低，和普通胃癌相比較，預(yù)后不良。HAS臨床較為少見，本文對近年來所研究的胃肝樣腺癌在組織病理學(xué)上的特點(diǎn)及在臨床上的現(xiàn)狀作此綜述。

1 概述

HAS常見于中老年，男性較多，平均發(fā)病年齡為63.5歲，大部分患者血清AFP升高[1]，胃竇部常見，占HAS總數(shù)的60.2%，胃底及賁門次之。病理組織學(xué)上以浸潤潰瘍型為主，約占全部的61.7%左右。出現(xiàn)臨床癥狀時已多屬于疾病的中晚期，主要是以反酸、噯氣、上腹部隱痛或黑便等消化道癥狀為主。組織病理學(xué)多 為低分化型腺癌，惡性程度較高，具有明顯的侵襲性，脈管內(nèi)多可見癌栓。國外文獻(xiàn)報道HAS占全部胃癌的1.3%～15%[2]。

2 組織學(xué)起源

肝樣腺癌可以見于胃、食管、胰腺、肺、卵巢、子宮等臟器或組織中[3-4]，以HAS最常見[5]。AFP的組織學(xué)起源以及發(fā)病機(jī)制尚不明確。有的學(xué)者的觀點(diǎn)為：其有可能來自胚胎發(fā)育的過程中胃黏膜內(nèi)異常肝組織的惡變。Motoyama等[6]通過對HAS的組織學(xué)行為進(jìn)行研究，考慮其可能是肝細(xì)胞來源的化生。Ishikura等[7]提出，肝樣腺癌是非生殖細(xì)胞起源的。我國的王燕等[8]提出位于胃組織中的、具有干細(xì)胞特性的、具有多向分化潛能的DNS細(xì)胞，在腫瘤的演變過程中易出現(xiàn)惡變，并表達(dá)出胚胎細(xì)胞多向分化的特點(diǎn)。

3 病理和免疫組化

HAS是指原發(fā)于胃黏膜的高侵襲性的惡性腫瘤，其腫瘤細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上包括具有腺癌和肝細(xì)胞的癌樣分化特征的兩種結(jié)構(gòu)。HAS在組織形態(tài)學(xué)以及免疫組化的特征包括：①多角形較大的癌細(xì)胞，呈髓樣或條索樣排列，血竇極為豐富，腺癌及肝細(xì)胞樣癌細(xì)胞二者之間移行過渡[9]。②癌細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間可出現(xiàn)嗜伊紅玻璃樣小球，部分癌細(xì)胞呈脂肪變性或可見膽汁分泌[10]。③超微結(jié)構(gòu)中均有腸上皮型微絨毛分化的癌細(xì)胞存在于腺癌區(qū)和肝癌樣區(qū)，胃腸道上皮為其組織來源。④肝樣腺癌區(qū)AFP強(qiáng)陽性或陽性，α1-AAT、α1-ACT陽性為其特征性免疫組化。而α1-AAT和α1-ACT屬于蛋白酶，即可抑制正常的淋巴細(xì)胞與植物凝素的反應(yīng)，還可以抑制由蛋白酶參與的效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷作用，抗凝血及抑制纖維蛋白活性，屬于腫瘤生長促進(jìn)因子，從而使HAS具有很大的侵襲性[11]，極易發(fā)生肝及腹腔內(nèi)其他臟器的轉(zhuǎn)移。

4 臨床表現(xiàn)

HAS多見于老年男性，臨床多表現(xiàn)為反酸、噯氣、上腹部隱痛以及黑便等消化道癥狀為主，一部分患者可以肝區(qū)疼痛為首發(fā)癥狀而就診，發(fā)現(xiàn)時以多已屬于中晚期。高度表達(dá)的AFP是HAS的一個特征性表現(xiàn)，有70%～80%的HAS患者的血清AFP升高[12]，AFP值的高低與腫瘤分化程度有關(guān)，其主要有以下臨床特點(diǎn)：①HAS和普通胃癌的臨床表現(xiàn)相似，但預(yù)后差于普通胃癌。②絕大部分血清AFP升高的HAS患者，血清AFP值開始下降于腫瘤切除后1～2w，若術(shù)后AFP重新升高可提示腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[13]。余英豪[14]曾報道了1例以右上腹悶脹不適而前來就診的42歲的女性患者被誤診為肝癌，其主要原因是對胃癌患者一般不進(jìn)行血清AFP值的檢測，而且進(jìn)行病理形態(tài)檢查時忽略了胃癌組織中肝細(xì)胞樣的分化。③HAS在確診時多數(shù)已屬于晚期，常伴有肝臟或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

5 診斷

5.1血清AFP AFP不能成為HAS的診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是在協(xié)助診斷HAS具有重要意義。據(jù)統(tǒng)計[14]，有70%到80%的HAS患者血清AFP升高。

5.2病理學(xué)診斷 病理形態(tài)學(xué)可成為HAS診斷的標(biāo)準(zhǔn)，其主要特征為[14]：是由具有腺癌分化特征和肝細(xì)胞肝癌分化特點(diǎn)的兩種類型病變區(qū)域組成，其交界區(qū)域可見兩種組織細(xì)胞相互過渡移行，病理組織學(xué)中肝樣分化的癌細(xì)胞和原發(fā)性肝癌的癌細(xì)胞一樣可產(chǎn)生大量的AFP、α-AAT和α-ACT等。

5.3電鏡診斷 腫瘤細(xì)胞在電鏡下表現(xiàn)為：細(xì)胞可呈類圓形或多邊形，片狀排列；細(xì)胞核呈卵圓形，較大，；核仁大且較為明顯；豐富的胞質(zhì)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達(dá)且呈層狀排列，胞內(nèi)含有豐富的核糖，有的細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含圓形多數(shù)密電子顆粒；細(xì)胞間可見橋粒。

5.4 CT診斷 CT影像在HAS中病灶表現(xiàn)為偏心性的胃壁增厚影，。具有較強(qiáng)的肝及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及周圍臟器的累及和侵犯血管的傾向。這和HAS細(xì)胞比普通胃癌細(xì)胞增殖快、凋亡慢以及腫瘤內(nèi)更為豐富的血管有關(guān)。CT能初步判斷HAS的T分期（CT浸潤深度），為HAS的診療計劃的制定提供不可代替的依據(jù)。

5.5臨床診斷 HAS較為少見，其確診需要活檢或手術(shù)標(biāo)本行病理檢查。因臨床上有70%～80%的HAS患者血清AFP值升高[12]，故臨床上遇見了AFP升高的胃癌患者，在排除肝炎、內(nèi)胚竇瘤、肝癌以及肝硬化等疾病后，應(yīng)考慮HAS的可能。

6 鑒別診斷

HAS和普通型胃腺癌、原發(fā)性肝癌累及胃行鑒別。當(dāng)胃腺癌中查出肝細(xì)胞樣分化的特征時，應(yīng)參照內(nèi)鏡、、病理、免疫組化及CT等并結(jié)合臨床表現(xiàn)，作出診斷。HAS與普通型胃癌的鑒別如下：電鏡下HAS的癌細(xì)胞形態(tài)和肝癌細(xì)胞類似，多角形癌細(xì)胞，較大，細(xì)胞核大而居中且不規(guī)則，豐富嗜酸的胞質(zhì)。檢驗HAS的標(biāo)本，血清AFP值可呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，可達(dá)到4730～70000ng/ml[16]，CEA（血清癌胚抗原）水平偏低的情況。HAS與原發(fā)性肝癌累及胃的鑒別標(biāo)準(zhǔn)如下：①原發(fā)性肝癌多合并肝硬化，B超、CT可見肝臟內(nèi)原發(fā)病灶，HAS合并肝臟病變少見；②原發(fā)性肝癌內(nèi)無乳頭狀結(jié)構(gòu)，管狀結(jié)構(gòu)也極為少見，而絕大多數(shù)HAS與管狀或乳頭狀腺癌共存；③原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移到胃壁的時候，首先累及漿膜層，向黏膜面膨脹性生長；HAS生長方式為向漿膜層呈浸潤生長；④肝癌轉(zhuǎn)移到胃的情況很罕見；⑤超微結(jié)構(gòu)中HAS可見胃腸道上皮來源的腸上皮型微絨毛分化；⑥原發(fā)性肝癌中肝細(xì)胞抗原（Hepparl）多陽性表達(dá)，而在胃肝樣腺癌的肝轉(zhuǎn)移灶內(nèi)多為陰性。

7 治療

目前，HAS以根治性胃大部切除術(shù)治療為主[17]，其中NCCN指南主張胃癌根治術(shù)應(yīng)以D2術(shù)式為主，故HAS的手術(shù)也應(yīng)以D2術(shù)式作為標(biāo)準(zhǔn)。并同時切除肝臟轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移的陽性淋巴結(jié)及其他轉(zhuǎn)移灶術(shù)后給予輔以放療、化療等綜合治療。對于無法切除治療的患者可行皮下埋植化療泵、進(jìn)行動脈栓塞術(shù)以及全身化療等來改善提高患者的生存質(zhì)量，目前首選的化療應(yīng)以5-FU（5-氟尿嘧啶）為主的聯(lián)合化療，可聯(lián)合紫杉醇類、鉑類、表阿霉素等的聯(lián)合化療方案。目前臨床上常用的化療方案以Folfox、DCF、SOX方案為主。近些年來，基因治療越來越得到大家的青睞，HAS進(jìn)行手術(shù)治療后，會出現(xiàn)HGF（肝細(xì)胞生長因子）分泌增加[18]，同時HAS常有c-Met的高度表達(dá)[19]，HGF與c-Met受體結(jié)合可刺激癌細(xì)胞的增殖，從而使微轉(zhuǎn)移灶的快速生長，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等。所以，通過對胃癌細(xì)胞株進(jìn)行反義c-Met核苷酸抑制后，胃癌細(xì)胞的生長受到明顯的抑制，所以說通過對c-Met/HGF系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)治療將有助于改善HAS的預(yù)后。

8 預(yù)后

患者總體預(yù)后差，5年生存率及中位總生存時間明顯短于普通型胃癌患者[20]。根據(jù)文獻(xiàn)[21]報道，HAS胃癌患者總體5年生存率和中位生存期分別為22%和14個月，而進(jìn)行了手術(shù)治療后的患者5年生存率和中位生存期則可達(dá)到42%和29個月，故根治性手術(shù)仍是延長患者生命，改善生活質(zhì)量的最佳手段。尤其是Ⅰ、Ⅱ期患者的預(yù)后[22]可得到明顯的改善。其中TNM分期越高，患者生存期越短[23]。在手術(shù)后1年內(nèi)仍具有較高的轉(zhuǎn)移率，故術(shù)后對患者要密切觀察并進(jìn)行長期隨訪。接受手術(shù)治療的Ⅰ、Ⅱ期HAS患者的5年生存率可達(dá)到52%。HAS預(yù)后的關(guān)鍵是要提高早期的診斷率以及手術(shù)切除率。

9 總結(jié)

綜上所述，HAS屬于強(qiáng)侵襲性的惡性腫瘤。臨床上難以明確診斷、預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移率極高，故我們對HAS的認(rèn)識應(yīng)繼續(xù)提高和完善，對HAS的患者使用聯(lián)合治療來延長其生命和改善生活質(zhì)量。

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