急性白血病合并真菌感染臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素分析

摘要：目的 探討急性白血病合并真菌感染的臨床特點(diǎn)及影響預(yù)后的因素。方法 回顧性分析2007年8月～2014年5月我院血液科收治的急性白血病合并真菌感染患者的臨床資料，對影響預(yù)后的因素采用單因素χ2 檢驗(yàn)及多因素L ogistic 回歸分析。結(jié)果 急性白血病患者真菌感染發(fā)生率為27.54%，病死率11.46%；真菌培養(yǎng)陽性者58例次，共檢出82株真菌，酵母菌69株（占84.15%），霉菌9株，（占10.98%）；感染部位以呼吸道（占64.63%）、消化道（占23.13%）、口腔（占8.84%）多見；經(jīng)Logistic回歸分析人選的年齡≥60歲、中性粒細(xì)胞缺乏≥2w、有既往真菌感染病史、合并多器官功能衰竭四因素在治療有效組和無效組之間有顯著性差異（P<0.05）。中性粒細(xì)胞缺乏≥2w、有既往真菌感染病史、合并多器官功能衰竭三因素在存活組和死亡組間有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)論 肺部、消化道、口腔是急性白血病合并真菌感染主要感染部位，白色念珠菌感染占首位，年齡≥60歲、中性粒細(xì)胞缺乏≥2w、有既往真菌感染病史、合并多器官功能衰竭是急性白血病合并真菌感染治療無效的不良預(yù)后因素。其中中性粒細(xì)胞缺乏≥2w、有既往真菌感染病史、合并多器官功能衰竭是急性白血病合并真菌感染死亡的危險因素。

關(guān)鍵詞：急性白血?。徽婢腥?；預(yù)后影響因素；Logistic回歸

Clinical Characteristics and Analysis of Prognostic Factors of Acute Leukemia Complicated with Fungal Infection

ZHENG Yong-qing

（Department of Hematology，Binzhou City People's Hospital Affiliated to Binzhou Medical University，Binzhou 256610，Shandong，China）

Abstract：Objective To investigate the clinical characteristics and prognosis fungal Infection in patients with acute leukemia. Methods The cases of fungal infection in acute leukemia patients ，between 2007 /8 and 2014/05，were collected retrospectively from hematology department of binzhou people Hospital. The factors which influence the prognostic factors to be investigated .Chi-square test and Logistic regression analysis were used for statistics. Results The incidence of fungal infection in acute leukemia was 27.54%，and mortality rate was 11.46%.The frequently presented fungus was the saccharomyces（84.15%），then mould（10.98%）.The common site of infection is the respiratory tract（64.63%）、intestinal tract（23.13%），oral cavity（8.84%），According to multivariate Logistic regression analysis， only age、the duration of neutropenia ≥2weeks，history of fungus infection multiple organ failure are the the factors associated with the curative effect of fungal infections（P<0.05）.The duration of neutropenia ≥2weeks，history of fungus infection multiple organ failure are the the factors associated with the mortality of fungal infections（P<0.05）.Conclusion The common site of fungal infection is the respiratory tract intestinal tract oral cavity；The frequently presented fungus was the saccharomyces ，age≥60、the duration of neutropenia ≥2weeks history of fungus infection multiple organ failure are the the factors associated with the curative effect of fungal infections.The duration of neutropenia ≥2weeks、history of fungus infection、multiple organ failure are the the factors associated with the mortality of fungal infections.

Key words：Acute leukemia；Fungal infection；Prognostic factors；Logistic regression analysis

近年來，由于強(qiáng)烈聯(lián)合化療的廣泛應(yīng)用，靶向治療以及造血干細(xì)胞移植的廣泛開展，急性白血病的完全緩解率和生存率己明顯提高。但強(qiáng)烈化療、造血干細(xì)胞移植、單克隆抗體、免疫抑制劑、長期大量激素及廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，使真菌感染發(fā)生率明顯升高，已成為急性白血病患者重要死亡原因。為此，筆者對2007年8月～2014年5月濱州市人民醫(yī)院血液科收治的108例次急性白血病合并真菌感染患者進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素，以期對今后疾病的預(yù)防診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我科2007年8月～2014年5月符合799例次急性白血病患者病例資料，其中合并真菌感染患者108例次，男性58例次，女性50例次，中位年齡53歲。急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）48例次，急性髓系細(xì)胞白血病（AML）60例次。其中，初治誘導(dǎo)緩解期48例次，鞏固強(qiáng)化期22例次，復(fù)發(fā)后誘導(dǎo)緩解期37例次，HSCT后1例次。

1.2方法 記錄每位患者的性別、年齡、感染部位、病原菌類型等基本資料，采用回顧性病例對照（存活組與死亡組）、（治療有效組與無效組）研究方法。對可能影響預(yù)后的15項(xiàng)因素：年齡≥60歲、性別、疾病類型、深部真菌感染、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間等進(jìn)行分析。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性白血病診斷參照《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》（第2版，張之南主編）。侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（修訂版）》【1】診斷。淺部真菌感染定義為：上呼吸道感染、口腔、皮膚感染。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按衛(wèi)生部1993年頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無效。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)全部恢復(fù)正常。②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中有l(wèi)項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。③進(jìn)步：用藥后病情好轉(zhuǎn)，但不明顯。④無效：用藥72h病情無改善或加重者。以痊愈和顯效計(jì)算有效率。

1.5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS1O.O軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。單因素分析：兩個、多個樣本率的比較用χ2檢驗(yàn)分析，多因素分析：將單因素分析中差異有顯著性的變量納入Logistic回歸分析，以P

2結(jié)果

2.1發(fā)病率及死亡率 374例患者，反復(fù)住院化療共799例次，其中96例（108例次）發(fā)生真菌感染，發(fā)生率為27.54%，治療無效死亡11例（占11.46%）；其中確診1例（9.30%）、臨床診斷57例（52.78%）、擬診50例（46.30%）。

2.2 高危因素構(gòu)成比 108例次真菌感染患者伴隨的高危因素有：誘導(dǎo)緩解化療48例次，粒細(xì)胞缺乏91例次，使用廣譜抗生素99例次，使用糖皮質(zhì)激素39例次，侵襲性操作15例次，既往真菌感染病史24例次，骨髓移植并發(fā)生GVHD 1例次，長期應(yīng)用免疫抑制劑1例次。

2.3 真菌感染種類 真菌培養(yǎng)陽性者58例次，共檢出82株真菌，69株酵母菌（占84.15%），其中包括白假絲酵母菌43株（占52.44%），熱帶假絲酵母菌5株（占6.10%），克柔假絲酵母菌3株（占3.66%），光滑假絲假絲酵母菌2株（占2.44%），近平滑假絲酵母菌1株（占1.22%），光滑假絲酵母菌1株（占1.22%），未分類假絲酵母菌15株（占18.30%）；9株霉菌，共占10.98%，未分類霉菌3株（占3.66%），曲霉菌3株（占3.66%），黑曲霉2株（占2.44%），青曲霉1株（占1.22%），4株絲狀真菌（占4.88%）。

2.4 真菌感染部位 感染部位以呼吸道最常見，95例次出現(xiàn)（占87.96%），34例次出現(xiàn)消化系統(tǒng)感染（占31.48%），13例次出現(xiàn)口腔感染（占12.04%），4例次出現(xiàn)泌尿系感染（占3.70%），血流感染1例次（占0.93%）。其中單部位感染者80例次（占74.07%），肺部感染者46例次，上呼吸道感染者16例次，腸道感染者18例次；≥2個部位感染者28例次（占25.93%），2個部位感染者20例次（占18.52%），多為肺部或腸道合并口腔、泌尿系、肛周感染，4例次3個部位感染（占3.70%），均為肺部、腸道、泌尿系感染，4例次4個部位感染（占3.70%），為肺部、腸道、口腔、泌尿系感染。

2.5 合并細(xì)菌感染情況 細(xì)菌培養(yǎng)陽性者46例次（占42.59%），細(xì)菌培養(yǎng)陰性者62例次（占57.41%），排在前三位的是大腸埃希菌16株（占23.88%）、肺炎克雷伯桿菌11株（占10.12%）、綠色鏈球菌8株，（占 7.41%）；其中合并敗血癥者23例次（占21.30%），未合并敗血癥者85例次（占78.70%）。

2.6 急性白血病合并真菌感染預(yù)后因素分析 將可評價療效的103例白血病合并真菌感染患者依據(jù)治療是否有效分為有效組和無效組、死亡組和存活組，有效組72例次，無效組31例次，存活組92例次，死亡組11例次，對可能影響預(yù)后的年齡、性別、疾病類型、白血病疾病階段、感染部位、肺部感染、細(xì)菌培養(yǎng)、敗血癥、真菌感染史、 粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時間、合并多器官功能衰竭、真菌培養(yǎng)陽性、真菌感染診斷類別、診斷時間、靜脈抗真菌藥物應(yīng)用時間等15個因素進(jìn)行分析。χ2檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果提示年齡≥60歲、深部真菌感染、細(xì)菌培養(yǎng)陽性、合并敗血癥、有既往真菌感染病史、粒細(xì)胞缺乏≥2w、合并多器官功能衰竭這7個因素與治療效果有關(guān)（P<0.05），二分類非條件Logistic回歸分析結(jié)果提示：年齡≥60歲（P=0.047，OR=4.144）和有既往真菌感染病史（P=0.012，OR=4.903）、中性粒細(xì)胞缺乏≥2w（P=0.020，OR=4.187）、合并多器官功能衰竭（P=0.047，OR=9.789）是影響急性白血病真菌感染患者治療療效的相關(guān)因素（見表1）。χ2檢驗(yàn)單因素分析結(jié)果提示白血病處于難治或復(fù)發(fā)階段、合并敗血癥、有既往真菌感染病史、合并多器官功能衰竭這4個因素是影響急性白血病真菌感染患者死亡的危險因素（P<0.05），二分類非條件Logistic回歸分析結(jié)果提示（見表2）：白血病處于難治或復(fù)發(fā)階段（P=O.005，OR=23.820）、有既往真菌感染病史（P=0.012，OR=13.826）、合并多器官功能衰竭（P=0.004，OR=16.963）是急性白血病真菌感染患者死亡的獨(dú)立危險因素。

表1 急性白血病合并真菌感染治療療效相關(guān)因素的Logistic回歸模型分析結(jié)果

表2 急性白血病合并真菌感染死亡相關(guān)因素的Logistic回歸模型分析結(jié)果

3討論

近年來，由于強(qiáng)烈化療、造血干細(xì)胞移植、單克隆抗體、免疫抑制劑、長期大量激素及廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，使IFI在近幾十年里發(fā)生率明顯升高，已成為急性白血病患者重要死亡原因。Auberger J等【2】對1995～2004年1095例惡性血液病合并侵襲性真菌感染患者進(jìn)行分析表明，在1995～2000年IFI發(fā)生率為12.7%，2001～2004年IFI的發(fā)生率為18.1%，總發(fā)生率為15.0%，薄立魁等【3】 對196例化療期間的急性白血病患者進(jìn)行研究顯示，真菌感染發(fā)生率為15.3%。在惡性血液病合并真菌感染患者中，有35%的患者死亡是與真菌感染有關(guān)的【4】。Corinna Hahn-Ast【5】等在對1995～2006年的592例急性白血病和淋巴瘤合并侵襲性真菌感染的患者研究中指出，近年來其死亡率為28.6%。本研究中 799例次急性白血病患者中有108例次發(fā)生侵襲性真菌感染，感染率為27.54%，死亡11例，病死率為11.46%，發(fā)病率稍高于部分國內(nèi)外研究，這可能與我科病房條件相對較差，特別是層流病房的欠缺有關(guān)；而病死率低于上述研究結(jié)論，考慮我們研究患者包括部分淺部真菌感染，其各研究多研究的人群及病種不太一致有關(guān)。

近年來侵襲性真菌感染的病原學(xué)譜已經(jīng)發(fā)生了很大變化，表現(xiàn)在念珠菌屬的比率明顯下降，非白色念珠菌和其他真菌（特別是曲霉菌）的感染率上升【6】。我們研究中檢出的82株真菌中，酵母菌占84.15%，其中白假絲酵母菌最多占52.44%，霉菌占10.98%，仍以白假絲酵母菌占首位，這可能與曲霉菌感染，分離菌株較難，培養(yǎng)率低，我們行組織學(xué)檢查少有關(guān)。真菌感染部位以呼吸道（64.63%）、消化道（23.13%）、口腔（8.84%）多見。提示我們要加強(qiáng)口腔護(hù)理、飲食衛(wèi)生，以防止真菌向肺部、消化道蔓延，以防深部真菌感染的發(fā)生。

目前國內(nèi)外對于影響急性白血病真菌感染患者預(yù)后因素報道不一。 Jin-Hong Yoo，等報道，中性粒細(xì)胞恢復(fù)是影響急性白血病感染患者死亡的獨(dú)立危險因素【7】。類似的報道也見于Chaoui D等的研究中【8、9】，但也有部分研究顯示中性粒細(xì)胞缺乏的恢復(fù)并不是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素【5】。我們的研究中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏≥2w者治療療效較中性粒細(xì)胞缺乏<2w者治療療效差（分別為62.50%、85.71%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析時發(fā)現(xiàn)其為治療療效差的獨(dú)立危險因素，但在死亡危險因素發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏≥2w者治療療效雖然較中性粒細(xì)胞缺乏<2w者死亡率高（分別為11.42%、7.14%），但多因素分析并未發(fā)現(xiàn)其為死亡的危險因素，考慮可能與我們的研究病例數(shù)較少，而且在死亡的患者中有部分為復(fù)發(fā)后白細(xì)胞增高有關(guān)。在抗真菌治療過程中要注意運(yùn)用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF） 、造血生長因子等縮短粒細(xì)胞缺乏期，提高機(jī)體免疫力及抗感染能力。

對于年齡是否是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素在一些研究中仍存在分歧，Corinna Hahn-Ast 等【5】對惡性性血液病侵襲性真菌感染多因素分析死亡有關(guān)因素中發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲（HR =0.583， P =0.008）是死亡的獨(dú)立危險因素，這與Kei Suzuki【8】的觀點(diǎn)不同。我們的研究中也發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲者治療療效差，但并不是死亡的獨(dú)立預(yù)后危險因素?？紤]上述結(jié)論的不同，可能與研究的群體、病例數(shù)、病種及合并的真菌種類不同有關(guān)，這仍需要我們在以后的研究中擴(kuò)大病例數(shù)及將惡性血液分分病種及感染真菌種類分層研究。老年患者淋巴細(xì)胞增殖能力減弱，且中性粒細(xì)胞趨化性和吞噬細(xì)胞功能低下，其免疫功能隨年齡增長而衰減【10】，對疾病的抵抗力低，器官功能衰退，所以對老年患者仍需要慎重選擇抗菌藥和抗真菌藥；做好口腔護(hù)理，注意飲食衛(wèi)生，加強(qiáng)支持治療，已取得良好預(yù)后。

既往有真菌感染病史的患者抗真菌療效不佳，病死率遠(yuǎn)高于無真菌感染病史患者，多因素分析發(fā)現(xiàn)其為不良預(yù)后的獨(dú)立危險因素，這與國外的報道相近【7】，考慮可能與既往應(yīng)用多種抗真菌藥物，使得真菌耐藥的產(chǎn)生，以及抗真菌不徹底，體內(nèi)遺留耐藥真菌的存在對抗真菌藥物不敏感有關(guān)。所以在抗真菌治療中，應(yīng)給予徹底治療，療效不佳時及時更換抗真菌藥物及應(yīng)用新型抗真菌藥物。近年來新型抗真菌藥米卡芬凈、卡泊芬凈、伏立康唑等藥物的應(yīng)用確實(shí)大大減少了真菌感染的病死率，是預(yù)后良好的因素【5】。

Corinna Hahn-Ast等【5】對1995～2006年的592例急性白血病和淋巴瘤合并侵襲性真菌感染的患者研究中指出，腎或肝功能衰竭是其死亡相關(guān)的獨(dú)立危險因素。Rocio Parody等【11】在惡性血液病及造血干細(xì)胞合并侵襲性霉菌感染的研究中發(fā)現(xiàn)，單個器官損害（HR =2.8， P<0.01）及兩個以上器官損害（HR =8.3， P<0.01）均是4各月無病生存的獨(dú)立危險因素。我們的研究發(fā)現(xiàn)本組資料提示合并多器官功能損害的患者治療療效差（P=0.047， OR=9.789），死亡率高（P=0.004， OR=16.963），其為患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險因素。因此，抗感染治療中必須對各器官進(jìn)行檢查和監(jiān)測，對出現(xiàn)的器官功能損害，以及早預(yù)防和治療。

Rocio Parody等【11】對130例惡性血液病合并侵襲性曲霉菌感染的患者的預(yù)后分析中指出，疾病處于復(fù)發(fā)或難治階段是影響患者4個月生存率的不良預(yù)后因素。我們在療效相關(guān)的多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)其為影響療效的獨(dú)立預(yù)后因素，但在死亡危險因素分析中發(fā)現(xiàn)，其為死亡相關(guān)的獨(dú)立危險預(yù)后危險因素，而且白血病處于復(fù)發(fā)或難治階段本身就是發(fā)生真菌感染的高危因素【12】，所以對于這部分患者要及早診斷，做好預(yù)防和治療。

總之，急性白血病合并真菌感染患者的預(yù)后與多方面因素有關(guān)，在治療過程中要注意對病情的密切監(jiān)測，提高真菌診斷水平，對可能出現(xiàn)的不良預(yù)后因素做到早期預(yù)防，以提高真菌感染的治療療效和生存率。

參考文獻(xiàn)：

[1] Soubani AO，Chandrasekar PH.The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis[J].Chest，2002，121（6）：1988-1999.

[2]Suberger J， Lass-Flo¨ rl C， Ulmer H，et al. Significant alterations in the epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies[J]. Int J Hematol，2008，88（5）：508-515.

[3] 薄立魁.急性白血病化療期間真菌感染的臨床分析[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8（4）：24-26.

[4]Post MJ， Lass-Flo¨rl C， Gastl G， et al. Invasive fungal infections in allogeneic and autologous stem cell transplant recipients： a single-center study of 166 transplanted patients[J].Transpl Infect Dis，2007，9（5）：189-195.

[5]Corinna Hahn-Ast， Axel Glasmacher， Sara Mu¨ckter， et al.Overall survival and fungal infection-related mortality in patients with invasive fungal infection and neutropenia after myelosuppressive chemotherapy in a tertiary care centre from 1995 to 2006[J]. J Antimicrob Chemother ，2010，65（4）： 761-768.

[6]Kontoyiannis DP， Marr KA， Park BJ， et al.Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients， 2001-2006： overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network （TRANSNET） Database[J].Clin Infect Dis，2010 ，50（8）：1091-1100.

[7]Jin-Hong Yoo， Su Mi Choi， Dong-Gun Lee，et a1. Prognostic Factors Influencing Infection-related Mortality in Patients with Acute Leukemia in Korea[J].J Korean Med Sci，2005， 20（1）： 31-35.

[8]Kei Suzuki， Kazunori Nakase， Taiichi Kyo， et a1 .Fatal Trichosporon fungemia in patients with hematologic malignancies[J]. European Journal of Haematology，2010， 84（5）：441-447.

[9] Reuter S， Kern W， Zenz C， Kern P.Prognostic factors for invasive aspergillosis in patients with haematological malignancies[J]. Scand J Infect Dis，2009，41（6-7）：483-490.

[10]劉春燕，付蓉，昊玉紅，等.伊曲康唑治療血液病患者侵襲性真菌感染的療效及影響因素分析[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49（6）：504-507.

[11]Rocio Parody，Rodrigo Martino，F(xiàn)erran Sa′nchez，et a1. Predicting survival in adults with invasive aspergillosis during therapy for hematological malignancies or after hematopoietic stem cell transplantation： Single-center analysis and validation of the Seattle， French， and Strasbourg prognostic indexes[J].Hematol，2009，84（9）：571-578.

[12]王利平，王健民，侯軍，等. 急性白血病合并侵襲性真菌感染的臨床分析[J].中華血液學(xué)雜志，2007，28（6）：422-423.

編輯/康潔