免疫調(diào)節(jié)藥物在多發(fā)性骨髓瘤中的應用

摘要：多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是起源于骨髓漿細胞的惡性腫瘤，目前仍無法治愈。沙利度胺（thalidomide）、來那度胺（lenalidomid）、泊瑪度胺（Pomalidomide）等免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs）應用于MM患者后療效顯著，已經(jīng)成為治療MM的主要手段之一。

關鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；免疫抑制劑；泊馬度胺；來那度胺

MM的發(fā)病率在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二位，目前仍無法治愈?，F(xiàn)臨床上主要以控制疾病發(fā)展，延長生存時間，提高生活質量為目標。沙利度胺（thalidomide）是針對MM發(fā)病機制中的自身免疫因素，達到抗MM作用的免疫調(diào)節(jié)藥物（immunomodulatory drugs，IMiDs），在MM的治療中起著至關重要的作用。隨著人們對MM發(fā)病機理的進一步認識，二代IMiDs來那度胺（lenalidomid）、三代IMiDs泊瑪度胺（Pomalidomide）先后問世。本文就免疫調(diào)節(jié)藥物在治療MM中的作用綜述如下。

1 作用機制

IMiDs包括沙利度胺、來那度胺、泊瑪度胺，是一組由苯鄰二甲酰亞胺和戊二酰亞胺組成的混合物，其抗MM機制主要包括以下幾點：①抗血管生成：MM細胞增殖迅速，在此過程中需要大量血管為其提供所需營養(yǎng)。MM細胞通過分泌成纖維細胞生長因子（base fibroblast growth factor，bFGF）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），刺激新生血管生成，從而促進腫瘤細胞的增殖。IMiDs能夠抑制MM細胞表達bFGF及VEGF，從而減少新生血管的生成，減緩MM細胞增殖的速度；②免疫調(diào)節(jié)：樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）是人體免疫系統(tǒng)中最強的抗原遞呈細胞，DCs能夠將吞噬物分解，送入血液循環(huán)并最終進入脾臟或淋巴系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)來那度胺和泊瑪度胺能夠通過提高抗原遞呈作用增加DC細胞攝取腫瘤細胞的能力[1]；③阻斷骨髓基質細胞（bone marrow stromal cell，BMSC）與MM細胞相互作用：MM細胞與BMSCs之間通過細胞粘附因子相互作用。IMiDs能夠減少細胞表面的粘附分子，降低MM細胞與基質間的相互作用，進而阻止與MM細胞生長與增殖相關的包括IL-6、VEGF等細胞因子的分泌。除此之外，IMiDs還通過促進細胞周期停滯、抗炎癥反應等方面發(fā)揮抗MM作用[2]。

2 沙利度胺

沙利度胺（thalidomide）最早被應用于治療早孕反應。但因其致畸風險，曾一度被放棄使用。最早發(fā)現(xiàn)沙利度胺能使MM患者獲益的研究可以追溯到1999年Singhal的一項研究。他將沙利度胺應用于大劑量化療耐藥的MM患者后，發(fā)現(xiàn)患者尿異常蛋白及骨髓漿細胞明顯降低。此后，沙利度胺迅速發(fā)展成了人們治療MM的主要藥物之一。

2.1單藥治療 MM Barlogie以同樣的治療方案延續(xù)了Singhal的研究，對169例難治/復發(fā)MM患者予以口服沙利度胺治療（起始劑量200mg/d，每2w增加200mg/d～800mg/d為最終劑量）。結果顯示入組患者2年無事件生存率和總生存率分別為20%和48%[3]。該研究進一步證實，沙利度胺治療復發(fā)MM患者有效，且療效顯著。但隨之而來的副反應包括便秘、周圍神經(jīng)毒性、血栓形成等又使人們陷入了迷茫。為此，人們逐漸開始了對于沙利度胺聯(lián)合其他藥物治療MM的研究。

2.2聯(lián)合用藥治療 MM P Kapoor等人針對1568例老年及移植禁忌的患者做了一個meta分析，分析目標是對比馬法蘭+地塞米松（MP）方案與馬法蘭+地塞米松+沙利度胺（MPT）方案的療效差別。結果顯示患者對MPT方案與MP方案反應率的優(yōu)勢比為3.39（P<0.001），無進展生存與總生存風險比分別為0.68（P<0.001）和0.80（P<0.07）[4]。由此可見，沙利度胺聯(lián)合MP方案療效顯著。該結果讓人們認識到，對于非移植患者，MPT方案較MP方案有更好的療效。

3 來那度胺

來那度胺（lenalidomid）是沙利度胺的二代衍生物，具有殺傷腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。相比于沙利度胺，其抗MM活性更強，毒副作用更低，且已證實無致畸作用。美國FDA已于2008年批準來那度胺聯(lián)合地塞米松作為二線方案用于治療接受過其他藥物治療后疾病進展的MM患者。

3.1單藥治療 MMRichardson PG將27例難治/復發(fā)MM患者分為四組，分別給予來那度胺5mg/d，10mg/d，25mg/d，50mg/d。結果表明，71%的患者異常蛋白減少大于25%。其中50mg組出現(xiàn)3級骨髓抑制，其余組均未見明顯藥物毒副作用[5]。故而得出結論，來那度胺單藥能有效治療MM，且副作用小，由于50mg組骨髓抑制作用強，本組臨床研究篩選出25mg/d為來那度胺的最佳治療劑量。同時對于來那度胺頓服與分次服用的療效差異，Richardson PG分別予以來那度胺30mg qd和15mg bid口服治療[6]。結果顯示，來那度胺一次服用比分次服用更佳，這也為臨床工作者如何正確使用來那度胺提供了依據(jù)。

3.2聯(lián)合用藥治療 MM Palumbo A等將來那度胺加入到經(jīng)典MP方案（MPR）治療初診非移植MM患者，并在誘導緩解后，予以來那度胺單藥維持治療（MPR-R）。該方案與單純MP方案治療對比的結果顯示，來那度胺在誘導緩解方面增效不明顯。但來那度胺維持治療相比于MP方案維持治療的無進展生存時間提高顯著（31個月vs13個月）[7]。來那度胺在非移植MM患者的維持治療中療效顯著，這引起了Palumbor等人的注意，并著手研究來那度胺在移植患者中的療效。Palumbor入組了102例擬行自體外周造血干細胞移植（ASCT）的初診MM患者，均予硼替佐米+阿霉素+地塞米松（PAD）方案誘導緩解4個療程，之后行ASCT。移植后予以潑尼松聯(lián)合來那度胺鞏固治療28d，并繼續(xù)使用來那度胺單藥維持治療直到疾病復發(fā)。結果顯示，PAD方案誘導后，治療達到完全緩解的比率為13%，在此基礎上行ASCT，其完全緩解比率為38%，進一步來那度胺治療后完全緩解比率達到66%。由此可見，序貫治療可以大大提高患者的完全緩解率，同時，來那度胺加入該方案后顯著提高了ASCT后患者的總生存時間和無進展生存時間[8]。來那度胺相比于沙利度胺優(yōu)勢明顯，適用于各階段的MM患者。但因價格昂貴，且有研究顯示來那度胺有繼發(fā)第二腫瘤的風險，故而仍不作為治療MM的首選。

4 泊瑪度胺

第3代IMiDs-泊瑪度胺（Pomalidomide）是在第2代IMiDs來那度胺的鄰苯二甲酰環(huán)上增加了1個羰基而得到的。其藥物活性得到了大大增強，相比于來那度胺及沙利度胺，泊瑪度胺抗血管生成的作用更強。它選擇性抑制缺氧誘導因子1-α（hypoxia inducidble factor-1α，HIF-1α），減少VEGF的表達，進而達到抗血管生成的作用，不影響HIF-2α的表達。此外，泊瑪度胺還能促進抑癌基因P21（WAF-1）的表達，促使MM細胞進入細胞靜止期[9]。泊瑪度胺標準使用劑量為4mg/d，相比于沙利度胺（800mg/d）和來那度胺（25mg/d）明顯偏低。泊瑪度胺的用藥劑量不僅說明了其強大的藥物活性，同時也意味著其較低不良事件風險。在泊瑪度胺的Ⅱ期中，毒副作用主要包括疲勞、粒細胞缺乏、貧血、便秘、腹瀉、背痛等，但均于可控范圍內(nèi)。值得關注的是，泊瑪度胺和沙利度胺以及來那度胺一樣，存在血栓風險，Ⅱ期試驗中，使用抗血栓藥物預防的情況下，深靜脈血栓和肺栓塞出現(xiàn)概率為3%[10]。這提示泊瑪度胺用藥同時，需警惕血栓風險。因泊瑪度胺相比于沙利度胺和來那度胺，抗MM作用強，毒副作用小，且對于難治/復發(fā)MM患者有效，因此目前已被美國FDA批準用于治療先前已接受過包括來那度胺和硼替佐米治療后60d內(nèi)又出現(xiàn)疾病進展的多發(fā)性骨髓瘤患者。

4.1單藥治療 MM關于泊瑪度胺單藥治療的研究中，Richardson PG為了了解泊馬度胺治療硼替佐米及來那度胺耐藥患者的療效，進行了一項單藥試驗，研究對象為曾經(jīng)接受過硼替佐米和來那度胺治療的MM患者（入組38例，63%的患者對硼替佐米和來那度胺耐藥），給予泊瑪度胺4mg/d（給藥時間為1～21d，間隔7d后進入下一療程）。4個療程后結果顯示受試者中有42%獲得微小反應，21%達到部分緩解，3%達到完全緩解[11]。中位反應持續(xù)時間為4.6個月，總生存時間和總生存時間分別為18.3個月和4.6個月。該結果證明，泊瑪度胺對于部分來那度胺及硼替佐米耐藥的MM患者仍然有效。

4.2聯(lián)合用藥治療 MM一項關于泊瑪度胺的III期試驗，將泊瑪度胺聯(lián)合小劑量地塞米松挽救性治療難治/復發(fā)的MM患者，結果顯示與傳統(tǒng)挽救方案（高劑量地塞米松）相比，總生存時間及無進展生存時間均明顯延長（分別是12.7個月vs8.1個月，4.0個月vs1.9個月）[12]。該實驗顯示，對來那度胺和（或）硼替佐米耐藥的MM患者，泊瑪度胺聯(lián)合地塞米松方案仍然有效。目前泊馬度胺聯(lián)合環(huán)磷酰胺、泊馬度胺聯(lián)合硼替佐米及阿霉素等研究正在進行中。泊馬度胺用藥耐受性較好，且給藥方便，與沙利度胺和來那度胺相比，用量較小，療效更佳。

5 展望

多發(fā)性骨髓瘤的治療方興未艾，目前，MM的治療主要為沙利度胺、硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物如環(huán)磷酰胺、阿霉素等的聯(lián)合化療方案，符合條件的MM患者，可考慮行自體外周造血干細胞移植治療。 來那度胺、泊瑪度胺等新型免疫調(diào)節(jié)藥物的出現(xiàn)為難治/復發(fā)MM患者帶來了曙光。相信隨著對新藥研究的深入，必將產(chǎn)生更令人振奮的結果。

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編輯/哈濤