急性心肌梗死臨床藥物治療研究進(jìn)展

摘要：急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進(jìn)行性心電圖變化，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，?？晌＜吧１静≡跉W美最常見，美國(guó)每年約有150萬(wàn)人發(fā)生心肌梗死。中國(guó)近年來(lái)呈明顯上升趨勢(shì)，每年新發(fā)至少50萬(wàn)，現(xiàn)患至少200萬(wàn)。

關(guān)鍵詞：急性心肌梗死；藥物治療；研究進(jìn)展

急性心肌梗死多發(fā)生在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ)上，由于某些誘因致使冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血塊（血栓），突然阻塞冠狀動(dòng)脈管腔，導(dǎo)致心肌缺血壞死[1]。另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠狀動(dòng)脈痙攣也可誘發(fā)急性心肌梗死，常見的誘因包括過(guò)度勞累、情緒激動(dòng)、暴飲暴食、寒冷刺激、便秘、吸煙酗酒等[2]。本文就AMI患者藥物治療的研究進(jìn)展情況進(jìn)行詳細(xì)論述如下。

1 溶栓治療研究進(jìn)展

1.1溶栓時(shí)機(jī) 對(duì)于AMI患者來(lái)說(shuō)應(yīng)該盡早進(jìn)行溶栓治療，F(xiàn)TT實(shí)驗(yàn)中45000例溶栓AMI患者資料分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6h內(nèi)溶栓患者病死率下降3%，發(fā)病7～12h溶栓患者病死率下降2%，發(fā)病13～18h內(nèi)溶栓患者病死率下降1%以下。也有數(shù)據(jù)研究表明溶栓治療時(shí)間每拖延1h，100例患者中死亡病例增加1.6例。臨床試驗(yàn)也證明在發(fā)病12h內(nèi)溶栓，患者心功能、預(yù)后、病死率等都將獲益，尤其是前壁心肌梗死、心率>100次/min、低血壓、糖尿病患者獲益更大[3]。總之，AMI患者溶栓治療越早，獲益越大，發(fā)病6h以內(nèi)是溶栓治療的最佳時(shí)機(jī)。

1.2溶栓藥物研究進(jìn)展 第一代溶栓藥物尿激酶對(duì)比鏈激酶溶栓效果比較，兩組30d死亡率分別為5.7%、6.7%，死亡率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但尿激酶組腦出血發(fā)生率0.9%高于鏈激酶組0.3%，而腦梗死發(fā)生率0.5%低于鏈激酶組1%。研究表明尿激酶治療心肌梗死時(shí)，其90min相關(guān)梗死動(dòng)脈開通率71.80%明顯高于鏈激酶組開通率48.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[4]。Rt-PA（重組組織型纖溶酶原激活劑）作為第二代溶栓劑，其中代表藥物為阿替普酶，阿替普酶溶栓速度更快，不僅能溶解新鮮血栓，還能溶解持久性血栓，而且無(wú)抗原性，能重復(fù)使用。有研究鏈激酶、安慰劑、阿替普酶應(yīng)用90min后冠脈造影灌注效果發(fā)現(xiàn)rt-PA組患者再灌注率最高[5]。r-PA（瑞替普酶）是第三代纖維蛋白溶栓劑，研究表明r-PA組冠脈造影TIMI3級(jí)62.7%明顯高于rt-PA組49.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。r-PA與鏈激酶比較，兩者溶栓效果相近，但前者過(guò)敏較少、不良反應(yīng)低[6]。

1.3聯(lián)合溶栓治療 SPEED研究發(fā)現(xiàn)與rt-PA單獨(dú)溶栓治療相比，低劑量rt-PA聯(lián)合阿昔單抗治療AMI能使梗死冠脈盡早實(shí)現(xiàn)再灌注。還有研究發(fā)現(xiàn)t-PA聯(lián)合阿昔單抗或依諾肝素能顯著降低AMI患者缺血并發(fā)癥的發(fā)生率。T-PA聯(lián)合低分子肝素能增加AMI患者再通率，降低再梗死率及死亡率，同時(shí)不會(huì)因此增加腦出血發(fā)生率[7]。與鏈激酶單獨(dú)溶栓相比，鏈激酶聯(lián)合低分子肝素治療AMI時(shí)ST段下降更加明顯，TIMI3級(jí)血流也明顯增加，心肌再梗死、心絞痛、死亡等心臟事件都明顯減少。

2 抗血小板治療研究進(jìn)展

2.1環(huán)氧化酶抑制劑 抗血小板治療藥物中最常用的就是阿司匹林，主要藥效機(jī)制就是抑制環(huán)氧化酶、阻礙花生四烯酸演變成血栓素A2[8]。環(huán)氧化酶乙酰化后不能在血小板生存期獲得補(bǔ)償，每天服用低劑量阿司匹林具有累積性抗血小板活性作用。ISIS-2實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明阿司匹林對(duì)AMI患者來(lái)說(shuō)可降低血管性死亡率23%，還能非致死性再梗死及卒中發(fā)生率降低50%以上，治療期間未出現(xiàn)出血性卒中等并發(fā)癥，而且這種益處會(huì)持續(xù)10年隨訪期。阿司匹林雖然能抑制環(huán)氧化酶的抗血小板聚集，但可能與其他藥物聯(lián)用能更好防治疾病發(fā)生、發(fā)展。

2.2血小板ADP受體拮抗劑 常用的是噻氯匹定、氯吡格雷等，這些都屬于噻恩并吡啶類化合物。在抑制血小板膜ADP受體中，氯吡格雷藥效是噻氯匹定的30倍之強(qiáng)，前者還能有效降低血液纖維蛋白原及粘稠度，抗凝效果明顯。實(shí)驗(yàn)證明溶栓治療患者給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療效果要高于阿司匹林單獨(dú)用藥。另有研究證明AMI患者接受溶栓治療與阿司匹林治療的同時(shí)兼用氯吡格雷能有效提高冠脈再通率，降低30d心肌梗死再發(fā)率和死亡、卒中事件發(fā)生率?？哺窭茁濉⑵绽窭?、替卡格雷等新型血小板ADP受體拮抗劑已被評(píng)估確定，研究也已證實(shí)與氯吡格雷相比，普拉格雷不僅可以在早期治療中更有效的降低心肌梗死、心血管斯、腦卒中等事件的發(fā)生率，還能維持整個(gè)治療階段[9]。更有數(shù)據(jù)充分證明普拉格雷對(duì)支架內(nèi)血栓形成率的降低幅度高達(dá)50%。

2.3 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 該藥物能有效抑制纖維蛋白原結(jié)合血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa受體，從而阻止血小板聚集成團(tuán)，阻斷其共同通路，抑制多途徑誘導(dǎo)的血小板聚集，這也是抗血小板治療藥物研究的最新成就。該類藥物包括整合素、阿昔單抗、替羅非班三大類[10]。國(guó)外已將其應(yīng)用于非ST段抬高型AMI患者冠脈介入治療后的溶栓治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能明顯降低遠(yuǎn)端血栓劑冠脈受損、心肌梗死等發(fā)生率。

3 抗凝治療進(jìn)展

3.1肝素治療 研究表明普通肝素對(duì)比安慰劑治療，能使死亡率及心肌梗死率降低33%。隨著低分子肝素研究的應(yīng)用及藥物的出現(xiàn)，歐洲及美國(guó)治療指南都開始推薦應(yīng)用低分子肝素。研究對(duì)比依諾肝素與普通肝素療效發(fā)現(xiàn)，兩組30d死亡率相近，但前者30d死亡與心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率低于后者。

3.2凝血酶制劑 水蛭素、比伐盧定、重組水蛭素等都是臨床常用的抗凝制劑，水蛭素是水蛭唾液提取物，也可經(jīng)DNA重組技術(shù)合成[11]。水蛭素：凝血酶為1：1時(shí)可以形成筋膜的非共價(jià)鍵，具有抗凝血酶的所有功效，而且藥效對(duì)ATⅢ無(wú)依賴，也不受內(nèi)皮細(xì)胞、肝素酶、血小板激活物及纖維蛋白單體等影響，不會(huì)被血漿蛋白所中和。能滅活結(jié)合部分的凝血酶，積極預(yù)防溶栓后再梗死。有研究證明肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的治療效果能直接被比伐盧定所代替[12]?，F(xiàn)在，比伐盧定已作為肝素代替品而被應(yīng)用于ST段抬高型AMI溶栓輔助治療中。最新的治療指南也推薦獎(jiǎng)比伐盧定作為AMI一線抗凝治療藥物，并將其作為介入治療首選藥物。

4 他汀類藥物治療進(jìn)展

早期應(yīng)用他汀類藥物治療AMI能改善患者生存狀態(tài)，不僅近能調(diào)脂，還能抗炎、穩(wěn)定斑塊。他汀類藥物在冠心病預(yù)防中能積極改善心血管病變。此外，他汀類藥物還能有效降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，提高高密度脂蛋白膽固醇。研究依據(jù)證實(shí)他汀類藥物能抑制血小板聚集、改善凝血機(jī)制，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，減少心血管事件[13]。

5 其他藥物治療

5.1硝酸酯類 硝酸酯類藥物能明顯降低AMI患者死亡率，但對(duì)于無(wú)并發(fā)癥患者來(lái)說(shuō)不宜長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物。若AMI患者再缺血發(fā)作或心力衰竭應(yīng)在48h內(nèi)給予硝酸甘油[14]。心力衰竭與透壁性大面積心肌梗死患者也應(yīng)給予硝酸酯類藥物治療。注意下壁心肌梗死合并低血壓患者不可用硝酸酯類。

5.2 β-受體阻滯劑 這是AMI患者縮小梗死面積的主要治療藥物。1997年就有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)早期AMI患者接受β-受體阻滯劑后梗死面積內(nèi)心肌酶及ST段抬高幅度等指標(biāo)都明顯降低。一項(xiàng)大規(guī)模研究中囊括16000多例疑似AMI患者，在出現(xiàn)AMI癥狀后12h內(nèi)給予阿替洛爾10mg、之后口服100mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其第1d、第7d死亡率下降4.3%、3.7%[15]。

5.3 ACEI及血管緊張素受體阻滯劑 ACEI能顯著改善血流動(dòng)力學(xué)、預(yù)防心率失常等，還能預(yù)防心肌梗死后的左室重構(gòu)，積極改善心室功能，發(fā)揮降低死亡率及再梗死率的作用。在AMI急性期及二級(jí)預(yù)防中ACEI具有重要作用。中國(guó)AMI診治指南中明確指出AMI患者在無(wú)禁忌癥時(shí)、溶栓治療后、血壓穩(wěn)定下可以使用ACEI，并表明了藥物使用量、時(shí)機(jī)、禁忌癥等[16]。

6 小結(jié)

過(guò)去幾十年中AMI（急性心肌梗死）患者短期或長(zhǎng)期病死率都有明顯下降，這主要獲益于藥物治療、介入治療的不斷改善。β-受體阻滯劑、阿司匹林、溶栓治療、ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）、他汀類藥物、氯吡格雷等都已經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐證明能顯著降低AMI患者的致殘致死率，尤其是高危患者。此外，經(jīng)皮冠脈介入治療通過(guò)快速開通、閉塞冠脈，挽救瀕死心肌，也能顯著改善AMI患者預(yù)后。與介入治療方案相比，強(qiáng)化藥物治療不僅價(jià)格低廉，也更容易推廣應(yīng)用。AMI藥物治療必將得到進(jìn)一步發(fā)展和完善，必將不斷有新型AMI治療藥物面世。

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編輯/哈濤