非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機制的研究分析

摘要：非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholik fatty liver disease，NAFLD）逐漸被認識到是一種具有潛在嚴重性的疾病狀態(tài)，美國流行病學調(diào)查結(jié)果表明NAFLD在總?cè)巳褐械幕疾÷蕿?0%～33%左右[1]。NAFLD是一類消化內(nèi)科常見的進展緩慢的，以無過量飲酒史，多種原因引起的彌漫性肝細胞大泡性脂肪變和脂肪蓄積為特征的遺傳-環(huán)境-代謝應激相關(guān)性臨床病理綜合征[2]。臨床分為3型：非酒精性單純性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；NASH相關(guān)的肝硬化；可能逐步形成肝纖維化，肝硬化甚至肝癌。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝??；發(fā)病機制；研究分析

NAFLD的發(fā)病機制至今并沒有非常準確的解釋，目前被廣泛接受的觀點是Day和James提出的\"二次打擊\"學說。該學說認為肥胖、胰島素抵抗等因素作為\"第一次打擊\"，導致肝臟中脂質(zhì)堆積，形成單純性脂肪肝，增加了\"第二次打擊\"造成的肝臟損傷的易感性，這些因素包括炎癥、細胞功能障礙、氧化應激、線粒體障礙、脂肪因子調(diào)節(jié)紊亂等，導致非酒精性脂肪性肝炎甚至纖維化等更嚴重疾病的發(fā)生。

1 胰島素抵抗（IR）與NAFLD

所謂胰島素抵抗（IR）是肝、外周脂肪以及肌肉組織對胰島素作用的生物反應低于正常水平。IR形成對肝臟細胞的第一次打擊主要是通過加強周圍組織脂肪分解和高胰島素血癥。胰島素抵抗狀態(tài)下，可減弱和破壞胰島素對脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，并且使血清游離脂肪酸增多，導致脂肪細胞膜上胰島素受體敏感性下降，脂蛋白酯酶活性下降，乳糜微粒、VLDL、LDL及TG水平增加，促使肝細胞脂肪沉積和變性，增加脂質(zhì)溶解，提高循環(huán)中FFA濃度，促進肝臟對血FFA的攝取和肝細胞內(nèi)甘油三酯合成，減少甘油三酯從肝細胞內(nèi)排出，并抑制線粒體的脂肪酸氧化，損傷線粒體DNA，線粒體損傷亦可進一步增加脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)生，二者相互影響，形成惡性循環(huán)。

總之，各種原因如肥胖、2型糖尿病、脂代謝紊亂等導致的胰島素抵抗，游離脂肪酸增加，肝臟脂肪代謝障礙，從而使肝細胞內(nèi)合成甘油三酯增加而輸出減少，肝細胞內(nèi)脂肪異位沉積，導致肝細胞脂肪變性，完成了第一次打擊，并使肝臟易受第二次打擊。

2 氧化應激及脂質(zhì)過氧化損傷與NAFLD

很多研究表明氧化應激及脂質(zhì)過氧化損傷是NAFLD受到第二次打擊進一步發(fā)展的重要危險因素。其導致的線粒體功能障礙，肝細胞色素的表達增加等，是NAFLD發(fā)生和進展的關(guān)鍵因素。氧化應激反應過程中可耗竭組織的抗氧化物質(zhì)，進一步加重ROS誘導的肝損傷，釋放出更多的反應性醛類物質(zhì)，可改變線粒體的DNA及其氧化磷酸化過程，并且直接損傷生物膜，引起線粒體跨膜電位的喪失，導致線粒體腫脹、破裂，最終導致細胞壞死，從而導致線粒體結(jié)構(gòu)異常，加重對線粒體氧化功能的損害及ATP耗竭、DNA損傷、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性下降、質(zhì)膜破壞以及炎性細胞因子的釋放，同時促進肝細胞炎癥反應，使內(nèi)源性脂質(zhì)合成增加，啟動炎癥反應和肝纖維化及肝硬化的發(fā)生，最終導致脂肪肝的發(fā)生。

因此，氧化應激與脂質(zhì)過氧化損傷可減弱抗氧化系統(tǒng)的保護作用，當氧化應激及脂質(zhì)過氧化損傷超過肝臟自身防御能力時，肝臟就會從單純脂肪變發(fā)展成為NAFLD并可促進其進展，最終導致肝細胞發(fā)生炎癥壞死和纖維化。

3 瘦素抵抗（LR）與NAFLD

瘦素是由肥胖基因Ob編碼，脂肪組織分泌的肽類激素，主要作用是調(diào)節(jié)機體能量代謝穩(wěn)定。脂肪肝患者血中瘦素濃度有所降低，肝細胞脂肪沉積，經(jīng)補充瘦素后，患者癥狀緩解，肝脂肪沉積好轉(zhuǎn)。說明瘦素缺乏與NAFLD的發(fā)生有密切關(guān)系，是患者發(fā)生NAFLD的原因，在NAFLD的形成、炎性改變及纖維化發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

4 線粒體功能障礙與NAFLD

線粒體氧化功能是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑，線粒體脂肪酸氧化功能障礙可引起脂質(zhì)積聚，因此可能是NAFLD發(fā)生發(fā)展的一個危險因素。脂肪酸氧化是脂肪肝中最重要的ROS（包括單線態(tài)氧、超氧化離子、過氧化氫及羥自由基）的來源，線粒體氧化功能是生理狀態(tài)下脂肪酸代謝的主要途徑。據(jù)研究表明，現(xiàn)在相當多的NAFLD患者中出現(xiàn)了線粒體功能障礙，且發(fā)現(xiàn)NAFLD患者對線粒體功能影響較大的一些基因表達下調(diào)。其線粒體的損傷主要體現(xiàn)在巨線粒體、線粒體內(nèi)類結(jié)晶包涵體出現(xiàn)、線粒體嵴消失等。這些超微結(jié)構(gòu)異常，可使線粒體呼吸鏈活性下降和氧化磷酸化缺陷，導致電子在呼吸鏈流動中阻斷而被傳遞到分子氧，產(chǎn)生超氧化離子和過氧化氫，促進活性氧（reactive oxygen species，ROS）自由基的生成，ROS又可引起肝細胞發(fā)生炎癥、壞死，形成惡性循環(huán)，從而加重NAFLD病情的發(fā)展。

5 飲食及體質(zhì)與NAFLD

目前研究表明[2]，環(huán)境因素如飲食、鍛煉情況、腸道菌群紊亂、內(nèi)外毒素等在NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中起一定的作用。其中飲食因素是引起NAFLD發(fā)生的危險因素之一。Donnelly等證明NAFLD患者中肝臟脂肪15%來自食物攝取，30%來自肝臟自身合成，60%來自游離脂肪酸（來自脂肪組織）。據(jù)研究，過量攝入飽和脂肪酸、膽固醇飲食和低攝入不飽和脂肪酸飲食與NAFLD的發(fā)病關(guān)系密切。最近一項關(guān)于印第安人的研究表明攝取高脂肪食物是發(fā)生NAFLD的獨立危險因素，還有一項關(guān)于女性的研究指出，膽固醇是引起NAFLD的重要因素。隨著體質(zhì)指數(shù)和腰圍的增加，NAFLD的患病率及其程度增加，在肥胖者中更為常見。

目前，雖然對NAFLD的研究日趨成熟，但其發(fā)病機制存在多因素性和復雜性。對于NAFLD微循環(huán)的研究也是少之又少，有研究顯示脂肪肝的微血管改變有可能發(fā)生在肝臟實質(zhì)細胞的脂質(zhì)堆積和氧化應激之后，因此從改善微循環(huán)障礙的角度開發(fā)藥物、治療疾病，將會是NAFLD治療的新途徑。

參考文獻：

[1]Fabbrini E，Sullivan S，Klein S.Obesity and nonalcoholic fatty liver disease：biochemical，metabolic，and clinical implications[J].Hepatology，2010，51（2）：679-689.

[2]Nobili V，Bedogni G，Alisi A.A protective effect of breastfeeding on the progression of non-alcoholic fatty liver disease[J].Arch Dis Child，2009，94（10）：801-805.

編輯/哈濤