左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)的研究進(jìn)展

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrel releasing intrauterine system LNG-IUS；商品名：曼月樂）：是一種新型的載有激素的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，外觀呈T型塑料支架，橫臂和縱臂長(zhǎng)32mm，主干縱臂長(zhǎng)19mm，含有左炔諾孕酮52mg，在宮腔內(nèi)發(fā)揮局部孕激素避孕作用，實(shí)現(xiàn)孕激素的非全身給藥，而且開辟了其在非避孕領(lǐng)域的許多新的應(yīng)用。

1 LNG-IUS的發(fā)展歷史

LNG-IUS是由芬蘭的leiras公司研發(fā)生產(chǎn)，1990年在芬蘭通過國(guó)家批準(zhǔn)認(rèn)證，2000年得到美國(guó)食品藥監(jiān)局批準(zhǔn)。目前已經(jīng)在88個(gè)國(guó)家中主要作為避孕工具使用，在一些國(guó)家中也被用來治療功能失調(diào)性子宮出血和絕經(jīng)后激素替代治療中保護(hù)子宮內(nèi)膜。在2000年的第16屆世界婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)上，曼月樂被認(rèn)為是“自口服避孕藥發(fā)明以來，可逆避孕方法最重大的進(jìn)展”。

2 LNG-IUS避孕作用的研究

2.1LNG-IUS的避孕原理 LNG-IUS發(fā)揮避孕作用是由于每日釋放20μg的LNG在子宮發(fā)揮局部孕激素作用，主要是其對(duì)子宮內(nèi)膜的抑制作用。同時(shí)還可以拮抗雌激素對(duì)宮頸腺體的作用，使宮頸黏液變稠；抑制精子在子宮和輸卵管內(nèi)的活力和機(jī)能，阻止受精[1]；抑制部分女性的排卵。因此，LNG-IUS發(fā)揮高效的避孕作用是多重因素作用的結(jié)果。曼月樂使用期限為5年[2]，安全避孕有效率幾近100%，甚至比女性絕育更有效，而且取出后生育能力立即恢復(fù)。

2.2LNG-IUS的避孕效果研究 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）具有作用時(shí)間長(zhǎng)，使用方便并具有口服避孕藥高效性的特點(diǎn)。大量研究表明，LNG-IUS能夠有效地防止意外妊娠的發(fā)生，總?cè)焉锫蕿?～0.3/100婦女年，5年異位妊娠率為0.2/100婦女年[3]，可以達(dá)到與絕育術(shù)相媲美的避孕效果[4]。LNG-IUS在避孕效果，帶環(huán)的不良反應(yīng)等方面不僅優(yōu)于Tu380 IUD[5]，同時(shí)可以降低痛疼發(fā)生率，顯著減少月經(jīng)出血量，提高血紅蛋白濃度，改善貧血癥狀，被認(rèn)為是當(dāng)今效應(yīng)成本最優(yōu)的避孕產(chǎn)品之一。

3 LNG-IUS的非避孕作用

3.1抑制子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng) 子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)往往是由于子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受到單一雌激素的刺激，而缺乏孕激素的拮抗所致。主要臨床癥狀可以表現(xiàn)為各種類型的月經(jīng)的異常，如不規(guī)則的子宮出血，月經(jīng)量不定，月經(jīng)期延長(zhǎng)甚至大出血等。目前臨床上治療子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)的方法中，運(yùn)用最多的為長(zhǎng)期應(yīng)用口服孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生。但強(qiáng)效的口服孕激素，長(zhǎng)期大量使用可以產(chǎn)生較大的副反應(yīng)，患者多難以耐受，而作用弱的孕激素副反應(yīng)雖然較小，但起效也相對(duì)較緩慢。PhilliPs等研究顯示LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)的作用具有特征性和相對(duì)穩(wěn)定性[6]，可以廣泛應(yīng)用。

3.2治療月經(jīng)過多 大多數(shù)的月經(jīng)增多是由內(nèi)分泌失調(diào)引起的異常子宮出血。目前治療月經(jīng)過多的方法多樣，如子宮切除術(shù)﹑子宮內(nèi)膜消融術(shù)﹑宮腔放置LNG-IUS和口服藥物治療等。而相對(duì)其他治療方法，LNG-IUS發(fā)揮局部高效孕激素作用，使子宮內(nèi)膜受到強(qiáng)烈抑制，從而有效地減少月經(jīng)量出血量。LNG-IUS是一種治療月經(jīng)過多有效﹑安全﹑無創(chuàng)傷，并且可以長(zhǎng)期使用且依從性較好的選擇。研究表明，LNG-IUS具有高效長(zhǎng)期的避孕作用兼生育能力的可逆性，無創(chuàng)性，對(duì)于功能失調(diào)性子宮出血引起月經(jīng)過多的患者，可建議作為臨床一線治療方法[7]。

3.3激素替代療法（HRT）中的應(yīng)用 激素替代療法過程中，不受拮抗的雌激素可以增加子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[8]。子宮完整的婦女需要孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，這些孕激素作為HRT的第二種成分發(fā)揮作用最終進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)，能引起類固醇樣的副作用，比如情緒改變，體重增加，暫時(shí)停經(jīng)，突破性出血。這些副作用會(huì)降低依從性，從而使得患者終止整個(gè)治療。解決患者既需要孕激素來保護(hù)子宮內(nèi)膜，又需要以一種對(duì)乳腺作用最小的方式到達(dá)子宮內(nèi)膜，發(fā)揮作用。這可以通過直接內(nèi)膜給藥途徑來實(shí)現(xiàn)。在使用LNG-IUS時(shí)，子宮內(nèi)膜的藥物濃度較高，遠(yuǎn)超過左炔諾孕酮全身用藥[9]。在圍絕經(jīng)期婦女中使用LNG-IUS聯(lián)合補(bǔ)充雌激素，既可抑制子宮內(nèi)膜增生，又能有效緩解血管舒縮癥狀[10]。

3.4治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥的作用 子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥是婦科常見病。臨床上常表現(xiàn)為慢性盆腔痛、性交痛、繼發(fā)漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)異常、子宮增大及不孕等。長(zhǎng)期以來，一直沒有較理想的保守治療方法。目前常采用GnRH-a藥物治療和子宮內(nèi)膜切除術(shù)[11]。GnRH-a是治療子宮內(nèi)膜異位癥的經(jīng)典藥物，但其價(jià)格昂貴，且治療副作用較大，長(zhǎng)期應(yīng)用可以帶來體內(nèi)低雌激素水平狀態(tài)與骨質(zhì)丟失，而且停藥后癥狀容易復(fù)發(fā)[12]。而子宮內(nèi)膜電切術(shù)雖可改善月經(jīng)異常，但往往不能解決痛經(jīng)問題。故仍有很大一部分患者因月經(jīng)改變和/或痛經(jīng)無明顯好轉(zhuǎn)而不得不切除子宮。LNG-IUS緩慢而穩(wěn)定地向?qū)m腔內(nèi)釋放低劑量的左旋炔諾孕酮，使內(nèi)膜雌激素受體的合成受到抑制，使子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而較強(qiáng)的拮抗在位和異位的子宮內(nèi)膜增生[13]。

3.5LNG-IUS聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌 患有雌激素受體陽性乳腺癌的婦女，他莫昔芬是雌激素受體陽性的乳腺癌最常用的輔助治療方法，不幸的是，他莫昔芬也增加絕經(jīng)后子宮出血，子宮內(nèi)膜增生，息肉，子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)LNG-IUS能拮抗他莫昔芬對(duì)子宮的作用，保護(hù)子宮內(nèi)膜。LNG-IUS可以顯著的抑制子宮內(nèi)膜，在服用他莫昔芬，輔助治療乳腺癌的婦女中，可以預(yù)防子宮疾病的發(fā)生。

4 使用LNG-IUS的副反應(yīng)

有文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)患者在放置LNG-IUS初期，會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)異常，常常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道點(diǎn)滴狀出血或經(jīng)期延長(zhǎng)，發(fā)生率達(dá)46.19%[14]，甚至發(fā)生突破性大出血。可能與LNG-IUS的機(jī)械性壓迫引起子宮內(nèi)膜和血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[15]。

此外，放置LNG-IUS也會(huì)出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象。LNG-IUS引起閉經(jīng)，不是由抑制卵巢排卵功能導(dǎo)致，而主要是通過局部高濃度孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜直接的、局限性的抑制實(shí)現(xiàn)。這種閉經(jīng)一般可在3個(gè)月內(nèi)自行消失。LNG-IUS取出后，月經(jīng)功能可以很快恢復(fù)，并且對(duì)全身內(nèi)分泌影響不大。放置LNG-IUS后的不良反應(yīng)還會(huì)表現(xiàn)為下腹痛、陰道分泌物改變和乳房脹痛、頭痛﹑情緒低落、痤瘡或色素沉著以及體質(zhì)量增加等。這些情況一般出現(xiàn)在使用初期。

綜上所述，經(jīng)過多年的隨訪研究，宮腔內(nèi)局部使用孕激素給藥的安全性已經(jīng)得到證實(shí)。LNG-IUS可安全、有效地應(yīng)用于避孕。其在治療子宮內(nèi)膜內(nèi)異癥和子宮腺肌癥，月經(jīng)過多，以及激素替代治療中對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)等方面的療效得到的諸多認(rèn)可。由于LNG-IUS的局部緩慢給用方式，與口服激素類藥物相比更安全，不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。與手術(shù)治療相比，療效相似，且創(chuàng)傷小，最重要的是能保留婦女的生育功能?？傊琇NG-IUS在非避孕方面的應(yīng)用，為L(zhǎng)NG-IUS的使用開辟了新的領(lǐng)域。

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