黏附分子CD44與頭頸部惡性瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

細(xì)胞黏附分子（cell adhesion mdecules CAM）是指細(xì)胞產(chǎn)生、存在于細(xì)胞表面、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的一類分子。一般分為免疫球蛋白、整合素、超基因家族、鈣粘附素、選擇素和CD44。其中CD44是尚未歸類的一類重要的黏附分子，是將來自不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識別的膜分子由國際白細(xì)胞分化抗原協(xié)作組會議統(tǒng)一命名的。 1980年由Dalchau等[1]通過單克隆抗體技術(shù)檢測研究發(fā)現(xiàn)。CD44分子分布廣泛，主要存在于T細(xì)胞中的記憶T細(xì)胞，正常情況下，發(fā)揮的功能是淋巴細(xì)胞向炎癥部位和黏膜相關(guān)淋巴組織歸位、黏附細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢等。近幾年發(fā)現(xiàn)，多數(shù)惡性瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲都與CD44分子有著密切的聯(lián)系， CD44分子在這些惡性瘤細(xì)胞表面都有異常表達(dá)。

1 CD44的生物功能

CD44促進(jìn)成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附；參與細(xì)胞之間的黏附；參與淋巴細(xì)胞的活化；介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢或再循環(huán)，即作為歸巢受體（homing receptor）介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在淋巴液和血液間的運(yùn)行；和細(xì)胞骨架蛋白相結(jié)合后，參與細(xì)胞的運(yùn)動和細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)，而且通過胞質(zhì)尾部外顯子的變異拼接，使其發(fā)揮不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)功能；與透明質(zhì)酸結(jié)合并中和，使間質(zhì)組織成分更新；可以調(diào)節(jié)細(xì)胞對藥物的敏感性，以及調(diào)節(jié)藥物的吸收性。部分CD44分子可以調(diào)節(jié)細(xì)胞膜通道，和惡性瘤轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系[2-3]。

2 CD44與頭頸部瘤的關(guān)系

頭頸部腫瘤（head and neck cancers， HNCs）是全球最常見的腫瘤之一，全世界發(fā)病率約14/10萬，每年新發(fā)病例約50萬。我國是高發(fā)國家，約占全身惡性腫瘤的10%[4]。盡管CD44細(xì)胞雖然只占全部頭頸部腫瘤細(xì)胞不到10%，但這部分CD44+細(xì)胞可以通過自我更新，形成極強(qiáng)的克隆形成能力。具有起始腫瘤能力的這些細(xì)胞，通過流式細(xì)胞儀成功分離出喉癌細(xì)胞系的側(cè)群細(xì)胞，并且證明了CD44分子可能是頭頸部鱗癌腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)記物之一。大量研究證實(shí)其在卵巢、乳腺、肺部、胃腸等多種腫瘤中過表達(dá)[5，6]，那么CD44在HNCs中發(fā)揮什么作用呢，現(xiàn)綜述如下。

2.1 CD44與口腔鱗癌 CD44v6在正?？谇火つぶ谐赎栃员磉_(dá)，研究認(rèn)為[7]CD44v6的陽性表達(dá)率與口腔鱗癌的轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)關(guān)系。Sato等[8]對四種口腔鱗癌細(xì)胞的CD44V6表達(dá)進(jìn)行了檢測，在CD44V6高表達(dá)的細(xì)胞中，加入CD44V6抗體可增強(qiáng)其侵襲能力，而對CD44V6低表達(dá)的細(xì)胞則無此作用，提示CD44V6表達(dá)降低可能減弱細(xì)胞之問的黏附作用，使腫瘤細(xì)胞易脫落，從而提高其侵襲能力。而Zhang等[9]也發(fā)現(xiàn)在口腔鱗癌中也存在這樣的一群細(xì)胞，并且還通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)發(fā)現(xiàn)了CD44在側(cè)群細(xì)胞中高表達(dá)，由此推測，CD44可能作為口腔鱗癌腫瘤干細(xì)胞的表面標(biāo)志物。

2.2 CD44與食管癌 Liu等[10]報(bào)道了食管癌組織中的CD44v6呈高表達(dá)，在其侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面起一定作用。Chai等[11]用免疫組化測定71例食管鱗狀細(xì)胞癌中CD44v6的表達(dá)，結(jié)果顯示CD44V6在食管鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)陽性率是82%，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與腫瘤的分化程度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。沈鴻彬等[12]應(yīng)用免疫組化檢測了24例正常食管黏膜、94例食管鱗癌組織中CD44v6的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)食管癌組織中CD44v6的陽性表達(dá)率與正常食管黏膜組織相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（4.2%vs76.6%）。隨著浸潤深度和臨床分期的增加，CD44v6表達(dá)增多；同時(shí)其在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的癌組織中表達(dá)高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（90.0%vs61.4%）。表明CD44v6的表達(dá)均與食管癌發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可作為評價(jià)食管癌生物學(xué)行為的指標(biāo)。

2.3 CD44與鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC） SU等[13]用流式細(xì)胞儀檢測發(fā)現(xiàn)CD44+細(xì)胞占到NPC細(xì)胞株的52.5%，且CD44中的陽性細(xì)胞陰性細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖能力，對放化療的抵抗性更強(qiáng)，表現(xiàn)出干細(xì)胞樣特性。孫德宇等[14]報(bào)道容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NPC組織中CD44呈高表達(dá)狀態(tài)，而且對放療的敏感性也更差。因此，CD44可用作臨床檢測NPC轉(zhuǎn)移的相關(guān)標(biāo)志物。LUN等[15] 研究顯示CD44陽性NPC細(xì)胞比CD44陰性細(xì)胞對化療藥物更具抵抗性，而且成球率更高，可以表現(xiàn)出TSC的特性；JANISIEWICZ等[16]也報(bào)道CD44陽性NPC細(xì)胞可分化成CD44陰性細(xì)胞，且CD44陽性細(xì)胞在異種移植模型中表現(xiàn)出更強(qiáng)大的致瘤能力，并與NPC患者局部治療失敗/復(fù)發(fā)時(shí)間減少有關(guān)。

2.4 CD44 與腦膠質(zhì)瘤 大量的研究可以表明，CD44與腦腫瘤有著密切的關(guān)系。CD44主要以標(biāo)準(zhǔn)型存在于正常的人腦組織細(xì)胞中，拼接變異體的表達(dá)相對較低[17]。在腦腫瘤細(xì)胞中，CD44的存在形式大致相同。Kaaij等利用細(xì)胞計(jì)數(shù)方法檢測了多種腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中CD44的存在形式，通過免疫組織化學(xué)染色方法檢測了不同人腦腫瘤的冰凍標(biāo)本，結(jié)果顯示：受檢的腦腫瘤及細(xì)胞系中有CD44s、CD44v4、v5、v10的表達(dá)，都沒有CD44v6的表達(dá)，而且CD44v5與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)表達(dá)，也就是說腫瘤惡性程度越高CD44v5的表達(dá)量也越高[18]。Oz等對多種膠質(zhì)瘤臨床標(biāo)本中CD44的定位檢測發(fā)現(xiàn)：CD44s主要位于膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上，且膠質(zhì)瘤級別越高、越靠近血管，陽性細(xì)胞染色越深即CD44s表達(dá)越高[19]。

3 展望

CD44能否作為頭頸部惡性瘤表面特異性標(biāo)志物目前尚有爭議，其在頭頸部惡性瘤中的作用可能取決于腫瘤的具體位置，需要更嚴(yán)格更大樣本的研究來探討CD44表達(dá)在頭頸部惡性瘤臨床應(yīng)用中的實(shí)用性。在未來腫瘤的早期預(yù)測、診斷、病情判斷、轉(zhuǎn)移潛能與估計(jì)預(yù)后等方面CD44均有巨大的潛在價(jià)值，需要更多的投入和深入研究。

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編輯/馮焱