乳腺癌術(shù)后使用曼月樂降低三苯氧胺引起子宮內(nèi)膜病變相關(guān)研究

摘要：三苯氧胺（Tamoxifen、TAM）是雌孕激素受體陽性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的首選藥物，但其類雌激素效應(yīng)會(huì)引起一系列婦科并發(fā)癥，其中以增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)最為嚴(yán)重。目前有報(bào)道指出曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)、LNG-IUS）能有效預(yù)防TAM所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜病變。本文旨在闡述TAM對(duì)乳腺癌患者的雙向作用，探討LNG-IUS對(duì)TAM所致子宮內(nèi)膜病變的治療、預(yù)防作用及其應(yīng)用對(duì)乳腺癌發(fā)生率的影響。

關(guān)鍵詞：乳腺癌術(shù)后；曼月樂；三苯氧胺；子宮內(nèi)膜病變

乳腺癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥，位居女性死亡率第二位[1]，同時(shí)它也是一種激素依賴性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展受到體內(nèi)激素水平的影響。對(duì)于雌激素和或孕激素陽性的乳腺癌患者，手術(shù)治療+術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療是最佳治療方案。其中內(nèi)分泌治療中以TAM最為常用，但其抗雌激素和類雌激素樣雙重作用引起了治療相關(guān)的婦科并發(fā)癥。LNG-IUS因能有效預(yù)防乳腺癌術(shù)后服用TAM導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜病變而得以小規(guī)模臨床應(yīng)用，但目前臨床尚不能明確LNG-IUS對(duì)TAM引起子宮內(nèi)膜病變的治療的有效性及安全性。

1 TAM在乳腺癌患者中的應(yīng)用

1.1 TAM在乳腺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用： 美國臨床腫瘤實(shí)踐指導(dǎo)委員會(huì)和美國病理學(xué)家事務(wù)委員會(huì)的專家起草了一份指南，指出：檢測所有期別的浸潤性、復(fù)發(fā)性乳腺癌的雌、孕激素受體狀態(tài)可以使雌孕激素陽性患者生存獲益[2，3]。乳腺癌內(nèi)分泌治療中以TAM治療最為常見，TAM是第一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑[4]，其具有拮抗雌激素和激動(dòng)雌激素雙重特性，TAM對(duì)乳腺組織主要發(fā)揮拮抗雌激素作用，通過與雌激素共同競爭靶細(xì)胞中的ER形成復(fù)合物，復(fù)合物在進(jìn)入胞核后會(huì)減少細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的ER，該種復(fù)合物若在細(xì)胞核內(nèi)停留過久，就會(huì)使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的ER長時(shí)間處于缺乏狀態(tài)，從而使細(xì)胞質(zhì)受體逐漸減少，直至耗盡，TAM就會(huì)體現(xiàn)出長期的雌激素拮抗性，從而到達(dá)輔助性治療效果[5～7]。

1.2三苯氧胺對(duì)子宮內(nèi)膜類雌激素作用 此外，關(guān)于TAM治療乳腺癌而導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道較多[8]。有國外文獻(xiàn)顯示[9]，TAM所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)變化根據(jù)體內(nèi)激素水平不同也會(huì)有所不同，主要有子宮內(nèi)膜癌、間質(zhì)蛻膜化、子宮內(nèi)膜增生或萎縮、息肉等。關(guān)于TAM與子宮內(nèi)膜癌間的關(guān)系尚存在著一定爭議，從臨床試驗(yàn)及流行病學(xué)研究來看，長期服用TAM的乳腺癌患者，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)更大。據(jù)國外大規(guī)模研究結(jié)果顯示，與未應(yīng)用TAM者相比，服用TAM進(jìn)行治療的患者罹患子宮內(nèi)膜癌的概率高出約2.53倍，同時(shí)此概率還會(huì)隨用藥時(shí)間的延長而上升。另外，還有研究顯示，服用TAM的乳腺癌患者，明顯比非TAM治療者的宮內(nèi)膜癌惡性度更高，生存率更低。

2 LNG-IUS的作用機(jī)制

LNG-IUS的作用主要體現(xiàn)在其穩(wěn)定釋放的左炔諾孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜的強(qiáng)烈抑制及阻斷某些生物活性物質(zhì)的合成作用方面。LNG-IUS每日恒定釋放20ugLNG至宮腔，僅10%釋放到體循環(huán)中，體循環(huán)中的孕酮水平明顯低于其他避孕藥物，從而降低體循環(huán)孕酮的不良反應(yīng)。局部高濃度的LNG下調(diào)了子宮內(nèi)膜的雌、孕激素受體，使子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中的雌二醇（E2）失去敏感性，子宮內(nèi)膜腺體萎縮、基質(zhì)水腫、蛻膜化，動(dòng)脈管壁增厚，螺旋小動(dòng)脈抑制及毛細(xì)血管血栓形成；同時(shí)調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素受體的表達(dá)，使其對(duì)雌激素不敏感而間接抑制內(nèi)膜增殖[10]。LNG還可促進(jìn)在位內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，在誘導(dǎo)內(nèi)膜形態(tài)萎縮的同時(shí)，使內(nèi)膜的功能亦處于低落狀態(tài)[11]。大劑量孕激素還可通過影響胰島素樣生長因子（IGF）的mRNA合成，使IGF1表達(dá)抑制，IGFII表達(dá)增強(qiáng)[12]，抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的環(huán)加氧酶2（COX2）的表達(dá)[13]，誘導(dǎo)在位內(nèi)膜17一羥脫氫酶2（17HSD2）的表達(dá)[14]等，降低子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性，使子宮內(nèi)膜變薄，從而治療子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌病，減少月經(jīng)量，降低子宮內(nèi)膜增生的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等。

3 LNG-IUS對(duì)TAM引起的子宮內(nèi)膜病變的治療作用

近幾年國外的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均[15～19]揭示：LNG-IUS能有效預(yù)防乳腺癌術(shù)后TAM治療所引起的子宮內(nèi)膜良性病變，尤其是在絕經(jīng)后婦女中，但能否有效預(yù)防服用TAM所引起的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生、子宮內(nèi)膜癌均未獲得充分的研究支持。2013年wong等人[19]對(duì)129名乳腺癌隨機(jī)分為LNG-IUS組及非LNG-IUS組，觀察5年乳腺癌復(fù)發(fā)率、內(nèi)膜息肉發(fā)生率、內(nèi)膜復(fù)雜性增生及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率等，最后發(fā)現(xiàn)LNG-IUS對(duì)內(nèi)膜息肉發(fā)生率有降低作用（4.3%VS32.7%），而兩組之間的乳腺癌復(fù)發(fā)率及子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率并無差異，一位經(jīng)過4年TAM治療的子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生的患者被隨機(jī)分配到非LNG-IUS組，但在隨后的入組前宮腔鏡及組織活檢篩查中被發(fā)現(xiàn)。以上所有研究中均未發(fā)現(xiàn)1例子宮內(nèi)膜癌或非典型性增生患者，可能是因?yàn)長NG-IUS的治療，也可能是因?yàn)闃颖玖刻∫圆荒苡行Оl(fā)現(xiàn)癌前病變或子宮內(nèi)膜癌患者。

4 LNG-IUS對(duì)乳腺癌發(fā)生率及復(fù)發(fā)率的影響

目前普遍認(rèn)為LNG-IUS在普通人群中的使用是安全的，但缺少研究證實(shí)其在乳腺癌患者當(dāng)中的使用的安全性。2005年Backman[20]對(duì)30～54歲的23885名芬蘭人做了一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，30～39歲乳腺癌發(fā)病率LNG-IUS組高于普通人群組，而40～54歲時(shí)則相反，進(jìn)而指出乳腺癌的發(fā)生率與LNG-IUS的使用并沒有因果關(guān)系。此后，2011年Dinger等人[21]對(duì)5113例乳腺癌患者和20452名小于50歲的普通人群進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)安LNG-IUS和普通避孕環(huán)的原位、浸潤乳腺癌患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)生率并無差異（6.0%VS6.1%、94%VS93.9%）。臨床醫(yī)師對(duì)LNG-IUS的使用能否引起乳腺癌的復(fù)發(fā)更為關(guān)注，2008年Trinh[22]等人對(duì)79名使用LNG-IUS和120例未使用LNG-IUS的乳癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：LNG-IUS組和非LNG-IUS組乳腺癌的復(fù)發(fā)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.5%VS16.6%），此外他們對(duì)79例乳癌患者按診斷前和診斷后使用LNG-IUS進(jìn)行亞組分析揭示：診斷前組的復(fù)發(fā)率高于診斷后組（HR=3.39）。2013年wong等人[19]經(jīng)過對(duì)安裝LNG-IUS長達(dá)5年的乳腺癌患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其乳腺癌的復(fù)發(fā)率并未較普通人群增高，但隨后指出此結(jié)果由于研究樣本小，需進(jìn)一步深入擴(kuò)大樣本以論證。

5 總結(jié)

目前臨床研究發(fā)現(xiàn)：LNG-IUS對(duì)預(yù)防或治療TAM導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜良性病變有一定作用，但其對(duì)子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生或子宮內(nèi)膜癌的作用仍無結(jié)論性研究結(jié)果。此外，LNG-IUS的應(yīng)用對(duì)乳腺癌的發(fā)生有無影響目前廣泛的觀點(diǎn)是：一般人群使用LNG-IUS并不導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生率升高，但乳腺癌患者使用LNG-IUS會(huì)不會(huì)導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)仍不明確，需進(jìn)一步研究以證實(shí)，Trinh[22]進(jìn)行的小樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)乳腺癌使用LNG-IUS是安全的。LNG-IUS作為宮內(nèi)節(jié)育器的一種，有效期5年，不僅可以起到避孕效果，還能有效抑制子宮內(nèi)膜的增生。如能與TAM有效的結(jié)合，那么對(duì)于口服TAM的絕經(jīng)前乳腺癌患者來說，能夠增加患者的依從性，減輕TAM副作用及其引起的心理困擾。但目前由于研究報(bào)道較少，臨床應(yīng)用少，關(guān)于LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜惡性疾病的預(yù)防、治療以及乳腺癌患使用LNG-IUS的安全性問題還有待進(jìn)一步研究。

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編輯/馮焱