鈣化上皮瘤的研究進展

鈣化上皮瘤（calcifying epithelioma）又名毛母質瘤（pilomatrixoma），是由表皮毛皮質分化的細胞腫瘤。鈣化上皮瘤最早由Mal herbe和Chenantais于1880年作為來源于皮脂腺的皮膚腫瘤而描述[1-2]。Dubreuilh和Cazenave第一次闡述了其組織病理學特點，即基底細胞樣的上皮細胞島嶼和鬼影細胞，Turhan和Krainer發(fā)現(xiàn)了此腫瘤起源于毛發(fā)皮質層細胞[1]。隨著研究手段的發(fā)展，人們對本病的認識逐步深入，在臨床上，此病時有誤診出現(xiàn)，現(xiàn)將鈣化上皮瘤的研究現(xiàn)狀及診斷治療綜述如下。

1發(fā)病機制

人們設想了此腫瘤發(fā)展的幾種機制，然而最被普遍接受的機制里都包括了如下內(nèi)容：即含表皮成分的雜質進入了異常的部位[3] 。近年來用生物化學方法研究顯示毛母質瘤中的瘤細胞LEF-1呈強陽性，LEF-1是淋巴增強因子，是WNT/β-catenin信號通路的一種關鍵核內(nèi)轉錄因子，LEF-1是毛母質細胞的標志，用其可證實腫瘤來源于毛母質[4]。最近的研究表明，人類毛母質瘤增殖細胞中可以發(fā)現(xiàn)基因突變現(xiàn)象，Bcl-2是一種抑制細胞凋亡的原癌基因，有研究提示凋亡抑制缺陷在毛母質瘤的發(fā)病中起作用，大部分的鈣化上皮瘤表達異常的β鏈環(huán)蛋白，這是CTNNB1突變的結果，而CTNNBl基因突變所產(chǎn)生的影響導致了β一鏈LEF蛋白復合體調(diào)節(jié)失控[5]。有報道顯示，高達75%的毛母質瘤患者體內(nèi)發(fā)生CTNNBl基因突變[6]。有人在動物實驗中發(fā)現(xiàn)老鼠表達了一個縮短了結構的β鏈環(huán)蛋白具有異常的毛囊形態(tài)學發(fā)生，并導致了與人類鈣化上皮瘤相似的腫瘤[3]。

2臨床表現(xiàn)

鈣化上皮瘤多發(fā)生在面部、頸部、上肢及臀背部。損害為單發(fā)的皮下軟骨樣硬腫物或結節(jié)，約0.5～3cm直徑，呈圓型，邊界清楚，表面皮膚可正?；蛏杂邪底霞t色，偶或位置較淺，呈淡藍色，偶見水皰樣、蕈樣或角化棘皮瘤樣[7-8]。質硬，常緩慢生長，當增大到一定程度時，可輕疼。腫物可與皮膚緊密粘連，但基底可推動。兒童期的鈣化上皮瘤是良性的皮下的病灶，它位于真皮層和皮下組織之間9。最常發(fā)生的部位是頭頸部，有病理研究人員統(tǒng)計，鈣化上皮瘤在小兒外科所切除的皮膚腫塊數(shù)量中，位居第二，僅在（表）皮樣囊腫之后[10]。鈣化上皮瘤的發(fā)病年齡具有雙峰分布的特點。大多數(shù)腫瘤在兒童期診斷，并且大部分在2歲以前就開始出現(xiàn)病損[1，10，11]；第二個發(fā)病高峰期在≧60歲[1，10，11]，而且女性發(fā)病率略高，男女發(fā)病比例約在1.2～1.03。

3 影像學表現(xiàn)及診斷

鈣化上皮瘤的診斷常常僅靠臨床檢查即可。在物理檢查中，最具有意義的發(fā)現(xiàn)是\"帳篷征\"和\"蹺蹺板征\"，\"帳篷征\"即壓住腫物周邊的全部或一部分皮膚使其頂部成尖角，可以使腫物呈現(xiàn)出一個或多個凹陷傾斜的面狀觀；\"蹺蹺板征\"即壓住腫物的一側會導致對側的上翹，反之亦然[12]。對于一小部分病人可能需要放射影像檢查，諸如B超，CT，MR[9，10]。CT影像上，鈣化上皮瘤呈現(xiàn)不透光的皮下病灶，邊界清楚，可見鈣化，位于耳廓周邊的鈣化上皮瘤可依靠強化CT與腮腺腫瘤相區(qū)分。在B超影像中，鈣化上皮瘤呈現(xiàn)一個邊界清楚，圓形，強回聲腫塊并伴有后方密集聲影區(qū)。在MRI中，病灶在延遲增強序列中呈現(xiàn)延遲增強且不均勻的信號強度。盡管CT、MRI能提供額外的細節(jié)詳情諸如病灶周邊的結構及病損的深度等，有人認為B超檢查比較適合兒童，因為它不需要鎮(zhèn)靜劑和暴露于輻射線中，而且B超具有近于80%的準確率[3]。

4大體及病理學表現(xiàn)

大部分腫塊位于真皮深層或皮下，為境界相對清楚的囊性、囊實性或實性腫塊，大部分有結締組織包膜，較薄。切面呈灰白色或者暗褐色，質硬，切之有砂粒感，易碎。 潰爛后有豆腐渣樣物存在。本病有特殊的組織病理學表現(xiàn)，嗜堿性細胞和影子細胞是其重要的診斷依據(jù)。嗜堿性細胞胞漿較少，細胞邊界不清，有一個圓形、卵圓形或梭形深嗜堿性核外圍的細胞較小，核濃染，無核仁，而靠近中央的細胞體積增大，核深染并有一個明顯的核仁。另一種由影細胞組成，影子細胞是由嗜堿性細胞退變而來的，影細胞部分核逐漸皺縮、消失而移行，邊界清楚，弱嗜酸性，細胞中央有一個不著色的核影[13]。在兩種細胞之間可見移行過渡細胞。腫瘤間質由纖維結締組織構成，并可見多少不等的多核巨細胞反應、炎細胞浸潤、鈣化、骨化、噬色素細胞或泡沫樣細胞及肉芽組織增生。嗜堿性細胞數(shù)量的多少與腫瘤發(fā)生時間長短密切相關，一般認為腫瘤發(fā)生時間較短，嗜堿性細胞數(shù)目較多，隨著腫瘤發(fā)生時間延長以影子細胞為主而嗜堿性細胞數(shù)目逐漸減少，甚至完全消失[14]。因此，影子細胞應作為鈣化上皮瘤的病理學確診依據(jù)[15]。關于嗜堿性細胞向影細胞的轉化方式，通常是嗜堿性細胞直接向影細胞分化和過渡細胞轉化為影細胞，嗜堿性細胞經(jīng)歷了兩種分化途徑：一是直接轉化為影細胞，另一途徑是經(jīng)\"凝結\"細胞過渡到無定形碎屑而被清除[16]。約3/4的腫瘤可見鈣質沉著，主要存在于影子細胞內(nèi)，間質內(nèi)也可存在。免疫組化染色顯示，角蛋白表達陽性，作為組織標記物可以證實腫瘤來源于鈣化上皮瘤[16]。

5 診治及誤診分析

鈣化上皮瘤特別要與骨外型牙源性鈣化上皮瘤、皮脂腺囊腫、淋巴結炎及血管瘤等疾病相鑒別。①由于名稱相似及口腔頜面外科疾病范圍所致，鈣化上皮瘤與牙源性鈣化上皮瘤易混淆。后者在臨床中分為骨內(nèi)型與骨外型，臨床中鈣化上皮瘤與骨外型更易相誤診。目前骨外型牙源性鈣化上皮瘤國內(nèi)僅有3例報道[17]，并認為其來自于口腔黏膜上皮，好發(fā)于前牙區(qū)、口底、牙齦及頜面部皮下等處，常單發(fā)，生長緩慢，無任何不適，表面皮膚或者黏膜色澤正常，質地中等，邊界清，活動，這都與鈣化上皮瘤之臨床表現(xiàn)相似而出現(xiàn)誤診。②皮脂腺囊腫：鈣化上皮瘤的組織學來源及好發(fā)部位與皮脂腺囊腫相似，也易將其診斷為皮脂腺囊腫[18]。皮脂腺囊腫好發(fā)于頭皮、面部，頸部及軀干，皮損常為圓形隆起性腫物，有彈性，組織病理示真皮內(nèi)單發(fā)性囊腫，囊壁由鱗狀上皮構成，可見顆粒層，囊內(nèi)充滿角質。無影子細胞及過渡細胞。③ 血管瘤：鈣化上皮瘤致皮膚局部發(fā)紅，瘤體內(nèi)有出血而穿刺發(fā)現(xiàn)者也容易被誤診為血管瘤。④鈣鹽沉積癥：是一種非腫瘤性的無定形的鈣鹽沉積，可有骨化、多核巨細胞反應，但無嗜堿性細胞及影子細胞[19]。⑤增生性外毛根鞘腫瘤：是一種境界清楚的囊實性腫瘤，累及真皮，有時延伸至皮下組織，除了具有典型外毛根鞘囊腫的特點以外，還可見顯著的上皮細胞內(nèi)折入囊腔的現(xiàn)象。囊壁周邊為沿厚玻璃膜呈柵欄狀排列的小的基底細胞樣細胞，逐漸增大的有豐富嗜酸性胞漿的鱗狀細胞分化，為不伴有顆粒層的突然角化，致密嗜酸性角化物內(nèi)?？梢娾}化區(qū)和膽固醇結晶。腫瘤細胞形態(tài)單一，無影子細胞[19]。⑥本疾病的好發(fā)部位耳前區(qū)及頸部，亦多為腮腺腫瘤或淋巴結炎癥腫大的多發(fā)部位，故臨床上也可誤診為腮腺腫瘤及淋巴結炎[20]。 另外，該病還應注意與毛母質癌鑒別，毛母質癌在組織學上與鈣化上皮瘤有很大的相似之處，但是毛母質癌具有侵襲性，同時嗜酸性粒細胞核大，顏色深染且排列較紊亂[21]。

6治療及預后

手術切除是根治鈣化上皮瘤的唯一治療方法[22]。病損在面頸部時，一般可通過直接拉攏縫合或鄰近瓣轉移修復[23]，若腫塊與表面皮膚黏連緊密切除時應連同表面粘連皮膚一并切除。因為此腫物包膜為結締組織膜，無內(nèi)皮細胞或上皮細胞結構，徹底切除后一般無復發(fā)，預后良好[18]。

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