脂肪組織炎癥與胰島素抵抗

肥胖及其合并癥，包括2型糖尿病和心血管疾病，與機(jī)體全身及其特定靶組織的處于慢性低度炎癥狀態(tài)有關(guān)。最近的研究領(lǐng)域主要在于炎癥在胰島素抵抗的糖尿病心血管疾病分子機(jī)制及病理作用。脂肪組織的巨噬細(xì)胞浸潤增多被認(rèn)為是代謝性炎癥的關(guān)鍵步驟。在慢性炎癥的持續(xù)作用下，肥胖機(jī)體的外周血單核細(xì)胞激活并持續(xù)增多，促炎反應(yīng)引起血清中細(xì)胞因子增多。本文對(duì)脂肪組織炎癥進(jìn)行綜述。

1內(nèi)臟脂肪組織巨噬細(xì)胞增多與疾病

脂肪組織的構(gòu)成組分很多，不僅僅是脂肪細(xì)胞，一些異遠(yuǎn)的脂肪前提細(xì)胞，神經(jīng)末端，血管，以及一些白細(xì)胞也是脂肪組織的組分。除了脂肪細(xì)胞外，其他的組分統(tǒng)稱為\"stromal vascular compartment\"（SVC）。早期研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪含量增多可以使肝硬化心血管疾病，2型糖尿病的發(fā)病率增加[1]。

2使動(dòng)巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織的機(jī)制

①游離脂肪酸增多導(dǎo)致機(jī)體脂肪化，促進(jìn)了脂肪組織巨噬細(xì)胞的聚集研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織巨噬細(xì)胞的聚集是由于脂肪組織代謝功能的改變，以及底物濃度的變化，特別是游離脂肪酸的濃度[2]。②脂肪組織巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充肥胖導(dǎo)致脂肪組織產(chǎn)生炎癥的早期表現(xiàn)之一為巨噬細(xì)胞的補(bǔ)充，營養(yǎng)過剩也可以導(dǎo)致脂肪細(xì)胞釋放化學(xué)因子如單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1），吸引巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織[3]。③ Cinti和他的同事表示，肥胖患者脂肪的過度生長和聚集導(dǎo)致了脂肪細(xì)胞的壞死，從而產(chǎn)生對(duì)巨噬細(xì)胞的病理性刺激，引起了白色脂肪組織巨噬細(xì)胞的浸潤[4]。④脂肪組織缺氧脂肪細(xì)胞的過度增生營造了一個(gè)局部白色脂肪組織缺氧的狀態(tài)[5]。

3脂肪組織巨噬細(xì)胞分類與胰島素抵抗

巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性，他的隨著局部微環(huán)境的變化而改變。因此，在明確巨噬細(xì)胞多樣性之前，有必要討論一下不同特定環(huán)境中巨噬細(xì)胞的不同變化。雖然巨噬細(xì)胞都是骨髓來源存在于循環(huán)系統(tǒng)中的單核細(xì)胞生成。但是在不同的組織中缺分換不同。比如中樞神經(jīng)的microglia，表皮的langerhans細(xì)胞，肝臟的kupffer細(xì)胞等[6]。

繼根據(jù)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能性分類之后，根據(jù)巨噬細(xì)胞對(duì)不同刺激的應(yīng)答，可以把巨噬細(xì)胞分成M1和M2兩類。在脂肪組織中，典型激活的巨噬細(xì)胞（CAM），叫做M1型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞在細(xì)菌脂多糖或者干擾素-γ的刺激下發(fā)生增殖，然后產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α，白介素1-β。M1型巨噬細(xì)胞的聚集是通過CCR2依賴的途徑。相反的，Th2型細(xì)胞因子如白介素-4，10，13激活的巨噬細(xì)胞稱為M2型巨噬細(xì)胞。M2型巨噬細(xì)胞具有抗炎功能，分泌抗炎因子如白介素-10，與組織修復(fù)和重建有關(guān)[7]。

4炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗的信號(hào)通路

肥胖相關(guān)的胰島素抵抗與炎性細(xì)胞因子的水平升高有關(guān)，這些細(xì)胞因子包括TNF-α，IL-6，IL-1β。這些細(xì)胞因子主要來源于脂肪細(xì)胞以及脂肪組織巨噬細(xì)胞的M1亞型。這些細(xì)胞因子激活炎癥通路通過激活JNK1和IKKβ。這些激酶的激活明確了肥胖和炎癥以及代謝性疾病的關(guān)系。

①IKKβ信號(hào)通路。IKKβ可以削弱胰島素信號(hào)通路通過兩個(gè)途徑。②JNK信號(hào)通路。絲氨酸磷酸化受到抑制后同時(shí)可以激活JNK1，JNK1可以刺激炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，這種轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1有關(guān)（AP1。③Toll樣受體和脂質(zhì)介質(zhì)。脂肪組織巨噬細(xì)胞存在于脂質(zhì)豐富的區(qū)域。自由脂肪三對(duì)巨噬細(xì)胞炎癥通路有各種各樣的作用。比如omega-3脂肪酸有抗炎作用，多不飽和脂肪酸作用甚微，飽和脂肪酸可以造成機(jī)體炎癥。④內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在肥胖個(gè)體中，多種炎性來源導(dǎo)致脂肪組織巨噬細(xì)胞的激活，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

5脂肪組織的其他細(xì)胞也與胰島素抵抗有關(guān)

隨著肥胖的發(fā)展，增大的脂肪細(xì)胞分泌細(xì)胞因子吸引免疫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞是其中浸潤脂肪組織速度最快的免疫細(xì)胞，在高脂喂養(yǎng)后一周出現(xiàn)，但是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞，B細(xì)胞，巨核細(xì)胞，和嗜酸性粒細(xì)胞也與肥胖導(dǎo)致的病理性反應(yīng)相關(guān)。

綜上所述，肥胖個(gè)體產(chǎn)生胰島素抵抗與脂肪組織炎癥關(guān)系重大。JNK1和TKKβ的激活可以解釋胰島素抵抗發(fā)生的原因。其他免疫細(xì)胞也在肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗中也起一定的作用。由此可見，肥胖患者發(fā)生胰島素抵抗與脂肪組織產(chǎn)生炎癥關(guān)系重大。

參考文獻(xiàn)：

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