正交設(shè)計(jì)在藥學(xué)研究中的應(yīng)用

摘要：目的 探討正交設(shè)計(jì)在藥學(xué)研究中的應(yīng)用。方法 查閱藥學(xué)研究時(shí)應(yīng)用正交設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)。結(jié)果 正交實(shí)驗(yàn)法廣泛應(yīng)用于中藥提取、制劑處方優(yōu)化、藥物處方拆分、藥物化學(xué)反應(yīng)、藥物質(zhì)量分析等方面。結(jié)論 正交實(shí)驗(yàn)法及既省時(shí)、省力、節(jié)約資源。

關(guān)鍵詞：正交設(shè)計(jì)；數(shù)據(jù)分析；藥學(xué)研究

正交試驗(yàn)法利用正交表，設(shè)計(jì)多因素多水平的試驗(yàn)，通過(guò)對(duì)結(jié)果的直觀和方差分析，找到顯著的影響因素，并獲得最優(yōu)實(shí)驗(yàn)方案?；诖?，本文簡(jiǎn)要介紹了正交試驗(yàn)法在藥學(xué)領(lǐng)域各方面的應(yīng)用。

1 正交試驗(yàn)步驟及結(jié)果分析[1-6]

正交試驗(yàn)的步驟：明確試驗(yàn)?zāi)康?，選定試驗(yàn)指標(biāo)；挑選因素和水平；選用正交表，作表頭設(shè)計(jì)；按正交表進(jìn)行試驗(yàn)，如實(shí)記錄試驗(yàn)結(jié)果；實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析。

單一指標(biāo)的正交試驗(yàn)結(jié)果分析常用直觀分析法和方差分析法。直觀分析法先計(jì)算各因素水平的綜合平均值及極差，然后比較極差大小排定因素影響順序，最后由綜合平均值的大小選定各因素的最佳水平組合。方差分析法先計(jì)算各因素離差平方和，再進(jìn)行F檢驗(yàn)，最后選取最佳試驗(yàn)方案。

多指標(biāo)的正交試驗(yàn)結(jié)果分析常使用綜合平衡法和綜合評(píng)分法。綜合平衡法是先對(duì)各指標(biāo)進(jìn)行直觀分析，然后綜合比較，得出最佳試驗(yàn)方案。綜合評(píng)分法是根據(jù)各個(gè)指標(biāo)的重要程度，確定相應(yīng)的組合系數(shù)權(quán)，找到最佳。

2 正交設(shè)計(jì)法在藥學(xué)研究中的應(yīng)用

2.1中藥有效成分提取 中藥有效成分含量較低，提取效率要受到設(shè)備、溫度、壓力、時(shí)間、次數(shù)、溶劑配比、溶劑體積等因素的影響，若以提取效率作為考察指標(biāo)，對(duì)各影響因素進(jìn)行量化，利用正交表安排實(shí)驗(yàn)。張奇等[7]欲優(yōu)選濃縮乳腺丸提取工藝，選擇柴胡皂苷d、阿魏酸、芍藥苷的含量為考察指標(biāo)，以乙醇體積分?jǐn)?shù)、乙醇用量、水體體積、水提時(shí)間作為考察因素，選用L9（34）正交表進(jìn)行四因素三水平試驗(yàn)，利用方差分析顯示影響濃縮乳腺丸提取因素。

2.2制劑處方優(yōu)化 藥物制劑處方復(fù)雜，除了主藥，還有溶劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑等。若以各組分為試驗(yàn)因素，以制劑質(zhì)量、療效等為考察指標(biāo)，利用正交實(shí)驗(yàn)法可以高效率優(yōu)化處方。蘇華等[8]為了優(yōu)化灰黃霉素溶液處方，采用紫外分光光度法測(cè)定灰黃霉素含量，作為考察指標(biāo)，以pH、含量為指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行極差和方差分析。

2.3藥物拆方分析 復(fù)方拆方研究是指把處方中的藥物減去一味或幾味以觀察療效的變化，甚或?qū)ふ矣行С煞?。?shù)學(xué)模式法是應(yīng)用數(shù)理原理指導(dǎo)復(fù)方拆方研究，其中正交試驗(yàn)法尤為多用[9]。胡銳等[10]為了研究孔圣枕中丹及其拆方對(duì)小鼠的抗抑郁作用，并探討該方的配伍關(guān)系和配比關(guān)系。選用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)研究孔圣枕中丹及其拆方對(duì)小鼠的抗抑郁作用。

2.4藥物化學(xué)反應(yīng) 藥物的化學(xué)反應(yīng)涉及反應(yīng)底物、反應(yīng)條件、反應(yīng)時(shí)間等因素，將其作為正交設(shè)計(jì)的考察因素，以反應(yīng)產(chǎn)物的量或純度為考察指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)化反應(yīng)條件，提高反應(yīng)效率和產(chǎn)量。

黃雪芳等[11]選用濃硫酸法對(duì)龍眼肉多糖進(jìn)行硫酸酯化，采用L9（34）正交設(shè)計(jì)對(duì)濃硫酸法的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、正丁醇與濃硫酸的試劑比進(jìn)行優(yōu)選，以硫酸鋇比濁法測(cè)定龍眼肉多糖硫酸基含量，作為考察指標(biāo)。

2.5藥物質(zhì)量分析 藥物質(zhì)量分析涉及分析手段、分析條件、分析時(shí)間等因素，將其作為正交設(shè)計(jì)的考察因素，以檢測(cè)藥物的效能為考察指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)找到準(zhǔn)確度、靈敏度、重復(fù)性等均良好的藥物檢驗(yàn)方法。盧桂英等[12]為建立簡(jiǎn)單、快速的分離測(cè)定齊墩果酸與熊果酸的HPLC方法，實(shí)驗(yàn)采用L16（44）的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表，對(duì)HPLC分離測(cè)定齊墩果酸與熊果酸的主要影響因素（甲醇與水相的體積比、水相中乙酸和三乙胺的體積分?jǐn)?shù)以及流動(dòng)相流速）進(jìn)行了優(yōu)化，選擇分析時(shí)間和兩組分的分離度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用極差分析法對(duì)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。

3 討論

正交實(shí)驗(yàn)法在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用較多，特別是中藥提取、處方優(yōu)化、處方拆分、藥物化學(xué)反應(yīng)、藥物質(zhì)量分析研究中涉及的多因素多水平的問(wèn)題。按正交表合理地安排試驗(yàn)，既省時(shí)、省力、節(jié)約資源，又能得到較好的試驗(yàn)效果。

正交設(shè)計(jì)的結(jié)果采用直觀分析時(shí)簡(jiǎn)單、計(jì)算量較少，便于推廣，但不能判斷差異的顯著性，這時(shí)就要做方差分析，找到有顯著影響的因素，綜合考慮各指標(biāo)再確定最佳提取條件。

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編輯/哈濤