人類SEPT9蛋白與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

摘 要 SEPT9作為具有鳥苷三磷酸激酶（GTPase）活性的septin蛋白家族成員之一，其參與胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、分裂、調(diào)亡等多項(xiàng)細(xì)胞活動(dòng)，并與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文將試圖從SEPT9基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展以及神經(jīng)系統(tǒng)性疾病等人類疾病中所扮演的角色及其作用機(jī)制方面對近年來的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞 SEPT9 人類疾病 作用機(jī)制

中圖分類號：R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2015.07.056

Advances in the Study on the Relationship between

Human SEPT9 Protein and Disease

MA Qiang

（Department of Basic Medical Sciences， Chongqing Three

Gorges Medical College， Chongqing 404120））

Abstract SEPT9 as one activity septin protein family members with guanosine triphosphate kinase （GTPase）， their participation in the intracellular material transport， division， apoptosis and many other cellular activities， and is closely related to the occurrence of many diseases. This article will attempt to respect the role and mechanism of development of systemic diseases and neurological disorders in humans plays SEPT9 gene from recent advances in cancer research to review.

Key words SEPT9; human disease; mechanism

Septin是一類進(jìn)化上保守的且具有GTPase活性的基因家族，它們共同的結(jié)構(gòu)特征是都包含一個(gè)GTP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，以及N端相對保守的多堿性氨基酸結(jié)構(gòu)域（polybasic domain）和C端卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（coiled-coil domain）。該基因家族的廣泛分布在除植物外的絕大多數(shù)的真核生物中。迄今為止，人類已有13個(gè)septin基因被發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)的這13種septin基因分別被命名為SEPT1～SEPT12以及SEPT14。其中，SEPT9基因位于17號染色體上，負(fù)責(zé)編碼SEPT9蛋白。近年來，越來越多的研究開始將SEPT9與腫瘤的發(fā)生，病原微生物感染以及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等病理過程聯(lián)系起來。但是由于SEPT9這種新型家族成員結(jié)構(gòu)的特殊性和功能的復(fù)雜性，目前對其與多種疾病關(guān)系的具體機(jī)制還未能完全研究清楚，也正因?yàn)槿绱?，對SEPT9蛋白的研究也越來越受到人們的關(guān)注。

1SEPT9蛋白與人類疾病

（1）SEPT9蛋白與腫瘤。越來越多的證據(jù)表明，SEPT9跟腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。SEPT9跟腫瘤相關(guān)的報(bào)道最早是在1999年，Osaka等在患急性淋巴細(xì)胞白血病的病人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)SEPT 9與MLL（ myeloid/lymphoid ormixed-lineage leukemia）基因發(fā)生了易位，并且它們可以進(jìn)行讀框內(nèi)融合，形成融合蛋白。這種融合現(xiàn)象多見于嬰兒型急、慢性粒細(xì)胞性白血病。此外，SEPT9 基因定位于染色體17q25. 3，而該染色體區(qū)段恰恰是散發(fā)性乳腺癌的常見雜合性丟失部位。最近的研究表明，人類乳腺癌的發(fā)生跟SEPT 9基因產(chǎn)生的一種剪接本SEPT 9_v1有密切的關(guān)系，在乳腺癌細(xì)胞系及乳腺癌組織中均檢測到該剪接本上調(diào)表達(dá)。而恰恰乳腺癌細(xì)胞的增殖，侵襲及惡性轉(zhuǎn)化會受到SEPT 9_v1過量表達(dá)的強(qiáng)烈刺激。同時(shí)，人類腫瘤細(xì)胞株抵抗微管損傷劑的能力也與SEPT 9_v1的表達(dá)水平密切相關(guān)，而微管的完整性決定著低氧誘導(dǎo)因子HIFl（hypoxia-inducible factor-1）的轉(zhuǎn)錄活性。最新研究證實(shí)結(jié)合并穩(wěn)定HIF-l的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白HIF-l 的關(guān)鍵因子正是SEPT 9_v1，該因子能促進(jìn)HIF-l的轉(zhuǎn)錄，使SEPT9_ v1-HIF-1活化，進(jìn)而促進(jìn)血管發(fā)生和腫瘤的生長。此外，SEPT9 _v1可以穩(wěn)定氨基末端激酶JNK（c-Jun N-terminal kinase）的表達(dá)水平，防止JNK降解，從而促進(jìn)JNK/c-Jun通路的活化，使下游的細(xì)胞周期蛋白CyclinDl表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。

（2）SEPT9蛋白與感染性疾病。病原微生物與機(jī)體的相互作用實(shí)質(zhì)是感染性疾病的發(fā)生、發(fā)展以及痊愈的過程，在這一過程中septin蛋白可能起到了重要的防御作用。外來病原微生物進(jìn)入細(xì)胞及在細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)動(dòng)存在一種所謂的septin蛋白依賴機(jī)制。有關(guān)該機(jī)制的研究，目前的報(bào)道還較少，僅在2010年，Mostowy等在研究志賀氏菌（Shigella）入侵哺乳動(dòng)物細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEPT2、SEPT9以及SEPT11蛋白可以聚集組裝成一種septin籠狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以阻止病原體接觸肌動(dòng)蛋白，從而防止其擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞。

（3）SEPT9蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，遺傳性神經(jīng)痛性肌萎縮（Hereditary neuralgic amyotrophy，HNA）作為一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，目前已被證實(shí)該病的發(fā)生與SEPT 9的突變有直接的關(guān)系。通過比較基因組雜交陣列鑒定了7個(gè)SEPT9基因的串聯(lián)重復(fù)序列，其中包含的外顯子正是HNA相關(guān)突變發(fā)生的部位，因此推測該外顯子區(qū)域及重復(fù)序列可能與HNA的發(fā)生有關(guān)聯(lián)。但由于對SEPT9基因與HNA之間關(guān)系的研究才剛剛起步，且該病非常罕見，所以研究取材比較困難，因此，該病機(jī)制研究還未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

2 SEPT9蛋白的作用機(jī)制

（1）缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）途徑。HIF-1作為一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)細(xì)胞低氧反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用。該因子參與調(diào)控多種基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)新生血管的生長和能量代謝，使腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的生存能力得到增強(qiáng)，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展和惡性變化。研究表明，SEPT9_v1與HIF-1a之間有著密切的聯(lián)系，SEPT9 _v1被認(rèn)為是HIF-1a的“保護(hù)因子”——SEPT9通過完整的NH2端和GTP結(jié)合域激活HIF-1。HIF-1a與SEPT9 蛋白之間可以相互影響，具體表現(xiàn)為如果SEPT9蛋白出現(xiàn)高表達(dá)， 則HIF-1的泛素化和降解就會受到抑制，進(jìn)而引起HIF-1a的過量表達(dá)，最終加快腫瘤細(xì)胞的增殖速度;此外，HIF-1下游基因的表達(dá)也會收到SEPT9蛋白的影響，下游基因的表達(dá)上調(diào)會進(jìn)一步促進(jìn)新生腫瘤血管形成，新生血管因結(jié)構(gòu)、功能缺陷反而進(jìn)一步加重缺氧，如此反復(fù)形成惡性循環(huán)。相反，當(dāng)SEPT9_vl的表達(dá)下降時(shí)，HIF-1a轉(zhuǎn)錄活性降低，細(xì)胞增殖和血管形成減少。SEPT9通過激活HIF-1通路，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

（2）絲裂原激活蛋白激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（JNK）途徑。JNK家族是促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）超家族成員之一，JNK信號通路在細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)以及多種人類疾病的發(fā)生與發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究者在研究乳腺癌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，SEPT 9 _vl通過穩(wěn)定JNK激酶的表達(dá)水平，阻止JNK的過度降解，從而激活其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而使下游的CyclinDl蛋白表達(dá)上調(diào)，而Cyclin D1正是細(xì)胞周期中腫瘤細(xì)胞增殖反應(yīng)的關(guān)鍵元件。因此，這一過程提示SEPT9蛋白能借助JNK途徑參與腫瘤細(xì)胞增殖。

（3）Rho信號通路。研究表明，Rho信號通路與細(xì)胞骨架的形成有直接的關(guān)系，而細(xì)胞骨架在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。Rho（Ras homologue）蛋白是具有GTP酶活性的小分子蛋白，通過其下游靶效應(yīng)分子（rophilin、PI3K、PI5K等）調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架、細(xì)胞間和細(xì)胞與基質(zhì)問的粘附來影響細(xì)胞的移動(dòng)，進(jìn)而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，Rho蛋白還能破壞小鼠胚胎成纖維細(xì)胞REF52中Septin纖維的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響多個(gè)細(xì)胞的生理功能。

（4）細(xì)胞分裂受損而產(chǎn)生多倍性或非整倍性。SEPT9纖維絲的分解在細(xì)胞有絲分裂前期會出現(xiàn)胞質(zhì)彌散型;到了有絲分裂后期，SEPT9會在聚集在卵裂溝處。有研究證實(shí)胞質(zhì)分裂和有絲分裂紡錘體缺陷導(dǎo)致染色體分離紊亂的結(jié)果是由于SEPT9-v1高表達(dá)引起的遺傳不穩(wěn)定性造成的。此外，還有報(bào)道稱SEPT9跟septin絲的形成和細(xì)胞穩(wěn)定性有關(guān)。由此我們可推測SEPT9的下調(diào)或缺失導(dǎo)致細(xì)胞分裂受損而產(chǎn)生多倍性或非整倍性是SEPT9基因致瘤的機(jī)制之一。

3 結(jié)語

人類SEPT9蛋白功能研究從發(fā)現(xiàn)以來已經(jīng)獲得了相當(dāng)大程度的發(fā)展，該蛋白與人類疾病的關(guān)系才越來越受到人們的關(guān)注，并因此取得了一系列重要進(jìn)展。目前越來越多的證據(jù)表明，SEPT9作為一種獨(dú)特的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)成分，是聯(lián)系細(xì)胞核和細(xì)胞外基質(zhì)的紐帶，負(fù)責(zé)募集或阻隔相關(guān)的多個(gè)信號分子蛋白，參與抑癌基因或癌基因的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。但是，關(guān)于SEPT9是否屬于癌基因還是抑癌基因的屬性定論目前還存在爭議，相信隨著該蛋白結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不斷深入研究，SEPT9蛋白的神秘面紗終將會被揭開。

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