關(guān)于原料藥雜質(zhì)與藥品質(zhì)量控制的探討

【摘 要】由于某種原因?qū)е略纤幹须s質(zhì)未被有效控制，其可能最終會(huì)被帶入到制劑中，并對(duì)用藥者造成不可預(yù)知的傷害，這就是所謂的藥害。藥害造成用藥者因接受或遺漏用藥而受到傷害，往往這種傷害是非預(yù)期的、不能接受的，且發(fā)生的傷害一般與原有疾病無關(guān)，同時(shí)也可能涉及人為或系統(tǒng)的差錯(cuò)、免疫學(xué)或特異質(zhì)反應(yīng)”。 所以原料藥中雜質(zhì)會(huì)不同程度上影響到藥物的純度，這就要求原料藥中的雜質(zhì)必須被合理有效的控制。本文就原料藥雜質(zhì)與質(zhì)量控制等問題進(jìn)行探討，以供參考。

【關(guān)鍵詞】原料藥雜質(zhì)；藥品質(zhì)量控制

一、原料藥雜質(zhì)與藥品質(zhì)量控制

1.雜質(zhì)的定義、分類及來源

任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)大致上可以分為兩種，即一般雜質(zhì)與特殊雜質(zhì)。一般雜質(zhì)是指在廣泛存在的，并且在生產(chǎn)過程中容易產(chǎn)生的常見雜質(zhì)。特殊雜質(zhì)是指針對(duì)于某種藥物所產(chǎn)生的雜質(zhì)，其一般與該藥物的生產(chǎn)合成方法存在著一定的聯(lián)系。雜質(zhì)的性質(zhì)也是隨藥物的不同而不同。從化學(xué)性質(zhì)和來源方面，可以將雜質(zhì)分為以下三類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。一般雜質(zhì)通常是指無機(jī)雜質(zhì)，特殊雜質(zhì)通常是指有機(jī)雜質(zhì)。

特殊雜質(zhì)的主要來源是藥物的合成過程，一般會(huì)有項(xiàng)目幾種途徑：

起始原料：雜質(zhì)由起始原料引入，可能存在于整個(gè)生產(chǎn)過程；

合成中間體和副產(chǎn)物：由于生產(chǎn)過程的不穩(wěn)定導(dǎo)致中間體或副產(chǎn)物的產(chǎn)生；

降解產(chǎn)物等：一般雜質(zhì)在貯存過程中引入的可能性相對(duì)較小，一般包括以下幾種途徑：

起始原料引入：特別是復(fù)雜的原料（有機(jī)物），可從該起始原料的合成路線、中間體檢測(cè)報(bào)告得出信息；

反應(yīng)過程中的副產(chǎn)物或未反應(yīng)完全的試劑，如：鈉鹽、硫酸鹽、氯化物、硫化物等；

生產(chǎn)過程所用的金屬器皿、管道以及其他不耐酸、堿的金屬工具，則可能引入砷鹽，以及鉛、鐵、銅、鋅等金屬雜質(zhì)。

從上述過程來看，有機(jī)雜質(zhì)一般是未知或不確定的，其產(chǎn)生于生產(chǎn)的起始物料及生產(chǎn)工藝有關(guān)；無機(jī)雜質(zhì)一般是已知和確定的，包括試劑、配位體、催化劑、重金屬、無機(jī)鹽、其它雜質(zhì)（例如：過濾介質(zhì)、活性碳等）。按性質(zhì)可分為信號(hào)雜質(zhì)（或指示性雜質(zhì)）和有害雜質(zhì)。信號(hào)雜質(zhì)本身一般無害，但其含量的多少可反映藥物的純度水平，如氯化物、硫酸鹽；有害雜質(zhì)對(duì)人體有害，可在體內(nèi)蓄積，主要指砷鹽、重金屬等。

2.原料藥雜質(zhì)與藥害事件

藥害事件的發(fā)生次數(shù)自從 19 世紀(jì)末以來，總體呈增長(zhǎng)的趨勢(shì)，但近 30 年增長(zhǎng)速度卻有所減緩。嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生次數(shù)也自 20 世紀(jì) 60 年代以來就逐漸減少。在 1905 年以前，雖然許多國(guó)家政府還沒有開始監(jiān)管整個(gè)藥品市場(chǎng)，個(gè)別國(guó)家在藥品監(jiān)管方面也只是剛剛起步，但由于用藥數(shù)量較少且品種單一，各國(guó)藥害事件發(fā)生概率較少。從 1905～1938 年的將近 30 多年里，許多國(guó)家使用的藥物數(shù)量和品種均開始大幅上升，同時(shí)卻由于相關(guān)監(jiān)管法規(guī)尚不健全，各國(guó)發(fā)生藥害事件的數(shù)量也開始猛增。

伴隨著現(xiàn)代藥品產(chǎn)業(yè)鏈的逐漸形成，刺激了對(duì)藥品的研發(fā)和銷售，其中一些效益好、實(shí)力強(qiáng)的藥廠也開始逐漸增多。這就使得各國(guó)藥品監(jiān)管體系中存在的問題暴露出來，從而導(dǎo)致這段時(shí)期藥害事件再次上升。之后，世界各國(guó)藥品監(jiān)管的法律體系開始不斷的健全，相關(guān)監(jiān)管組織的職權(quán)也不斷擴(kuò)大，藥品注冊(cè)準(zhǔn)入要求也愈發(fā)嚴(yán)格。這些因素最終導(dǎo)致近些年來所發(fā)現(xiàn)及報(bào)告的一般藥害事件增多，同時(shí)也有效遏制了嚴(yán)重藥害事件的再次發(fā)生。

在我國(guó)，肝素鈉是臨床用量最大的抗凝血藥之一，上市已有 60 多年的歷史。我國(guó)生產(chǎn)的肝素鈉一般是從豬腸中提取。我國(guó)是世界第二生豬飼養(yǎng)大國(guó)，因此肝素鈉原料來源非常豐富，經(jīng)過多年生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)革新，目前我國(guó)采用更為先進(jìn)的技術(shù)來對(duì)肝素鈉粗品進(jìn)行精制，產(chǎn)品質(zhì)量有了進(jìn)一步提升，達(dá)到美國(guó)藥典和歐洲藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

到目前為止已是世界第二大肝素鈉生產(chǎn)大國(guó)。我國(guó)生產(chǎn)的肝素鈉原料藥也是迄今為止國(guó)內(nèi)最大的生化出口原料藥。歐洲美國(guó)等地區(qū)最近幾年大范圍出現(xiàn)的“瘋牛病”，也推動(dòng)了我國(guó)以豬小腸作為原料的肝素鈉在國(guó)際上的大量需求，再加上近些年來我國(guó)加強(qiáng)對(duì)出口產(chǎn)品質(zhì)量的規(guī)范化管理，嚴(yán)厲整改肝素鈉生產(chǎn)秩序，肝素鈉產(chǎn)品的質(zhì)量得到了大幅度的提高。

就此次“肝素鈉”事件，據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)管局統(tǒng)計(jì)，已有 786 宗注射問題肝素鈉后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例，其中有 83 宗死亡病例。美國(guó)方面堅(jiān)持認(rèn)為其原因是在于生產(chǎn)肝素鈉的原料上，中方起先并不認(rèn)同此觀點(diǎn)。

中國(guó)已經(jīng)有多年的肝素鈉生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)到目前為止，國(guó)內(nèi)并沒有一例由于國(guó)產(chǎn)肝素鈉導(dǎo)致的嚴(yán)重的藥害事件的報(bào)告。那問題出在何處呢？問題出在生產(chǎn)肝素鈉的南方某公司是從中間商手里收購(gòu)來的粗品進(jìn)行提純后得到，他們并不是肝素鈉粗品的直接生產(chǎn)商，最后的成品也都百分之百全部出口北美等市場(chǎng)，完全不在中國(guó)市場(chǎng)上銷售。

肝素鈉粗品來源于豬小腸且價(jià)格低廉，其主要來源于農(nóng)村的養(yǎng)豬個(gè)體戶，肝素鈉中間商從個(gè)體戶手中收購(gòu)來粗品，由于利益的驅(qū)使，他們很可能往粗品中摻入了多硫酸軟骨素來增加整體的重量，多硫酸軟骨素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與肝素鈉十分的相似，目前藥物檢測(cè)手段還不能輕易的鑒別兩者，就算是專業(yè)的肝素鈉制造商依靠普通檢測(cè)儀器僅僅參照美國(guó)藥典進(jìn)行檢測(cè)，一般也無法檢出多硫酸軟骨素。

“肝素鈉”事件為我國(guó)原料藥雜質(zhì)控制方面敲響警鐘，在藥品生產(chǎn)的整個(gè)過程中，把握源頭的質(zhì)量即原料藥的質(zhì)量是關(guān)鍵，曾經(jīng)發(fā)生的諸多藥害事件已經(jīng)充分說明了這個(gè)問題。實(shí)際上，類似的問題不僅僅出現(xiàn)在藥品當(dāng)中，在食品中也存在很多類似的問題，比如蘇丹紅事件、三聚氰胺事件都是由于源頭把關(guān)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。這不只是個(gè)技術(shù)問題，同時(shí)也是一個(gè)觀念問題。

二、研究目的

在藥物的整個(gè)研制、生產(chǎn)過程中，安全性是最重要的研究?jī)?nèi)容。而雜質(zhì)則是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究的重點(diǎn)。 雜質(zhì)研究涉及藥學(xué)研究的全過程。藥物的雜質(zhì)來源、檢測(cè)方法、限度可能存在潛在的安全性隱患，這些由雜質(zhì)帶來的因素，對(duì)于處方組成、劑型選擇、分析方法、工藝確定的研究以及產(chǎn)品的儲(chǔ)存等均產(chǎn)生很大的影響。所以藥品是特殊商品，藥品雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的重要因素，故我們應(yīng)弄清雜質(zhì)的來源、性質(zhì)、檢測(cè)方法及其限量，同時(shí)改善工藝條件，降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，并制定相應(yīng)法規(guī)，從多方面保證和提高藥物質(zhì)量，減少藥物的藥物不良反應(yīng)。

三、結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，本文探討的問題，其研究的目的是通過分析我國(guó)原料藥雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀及存在的主要問題，探索適合我國(guó)國(guó)情的雜質(zhì)控制方式，并提出切實(shí)可行的政策建議，以進(jìn)一步提高我國(guó)雜質(zhì)控制的監(jiān)管、實(shí)施水平，完善藥品研發(fā)管理，保證藥品質(zhì)量。所以這是利在千秋的事業(yè)，必須要重視起來，我們要一直恪守人類健康至上這個(gè)原則，嚴(yán)把藥品質(zhì)量這一大關(guān)。

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