Th17/Treg 細(xì)胞對肺癌的免疫調(diào)節(jié)作用

強(qiáng)光亮 梁朝陽 (中日友好醫(yī)院胸外科，北京 100029)

肺癌是目前全球最常見的惡性腫瘤，其死亡率居癌癥相關(guān)死因的首位，患者總體5 年生存率只有16%［1］。雖然采用了手術(shù)、放療、化療等綜合性治療方案，仍然難以提高肺癌患者的總生存率。經(jīng)手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者5 年生存率為61.8%［2］，最早期的Ⅰa、Ⅰb 期肺癌患者經(jīng)過根治性手術(shù)治療后5 年生存率分別只有73%和58%［3］。免疫逃逸是肺癌發(fā)生、發(fā)展和復(fù)發(fā)的重要原因，腫瘤細(xì)胞通過自身表面抗原修飾及改變組織微環(huán)境等途徑來逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識別、攻擊，具體表現(xiàn)為腫瘤局部及外周血中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子之間的平衡被打亂。近年發(fā)現(xiàn)的輔助性T 細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)，是由初始CD4+T 細(xì)胞在相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子和不同的細(xì)胞因子作用下分化而成的兩個T 細(xì)胞亞群，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，二者在肺癌發(fā)生發(fā)展中的作用和相互關(guān)系近年來受到關(guān)注。

1 Th17 細(xì)胞在肺癌中的免疫調(diào)節(jié)作用

2005 年發(fā)現(xiàn)了一類不同于傳統(tǒng)的1 型和2 型的CD4+T 細(xì)胞亞群，這類細(xì)胞特異性分泌白介素17(IL-17)細(xì)胞因子，被命名為Th17 細(xì)胞［4］。視黃醇相關(guān)孤兒受體γt(Retinoid-related orphan receptorgamma t，RORγt)是Th17 細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子。目前關(guān)于Th17/IL-17 在肺癌中究竟是促腫瘤作用還是抗腫瘤作用仍有較大爭議。一些研究支持Th17 細(xì)胞增多導(dǎo)致預(yù)后差，原因可能是Th17 細(xì)胞啟動STAT3 途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［5］。在動物實(shí)驗(yàn)中IL-17 有間接促進(jìn)腫瘤生長的作用，可以選擇性上調(diào)非小細(xì)胞肺癌一些血管源性因子如CXCL1、CXCL5、CXCL6 和CXCL8 的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤相關(guān)的新血管生成，使腫瘤體內(nèi)微血管的數(shù)量和密度顯著增加，更利于腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和浸潤［6］。IL-17 還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)TGF-β，發(fā)揮促腫瘤作用［7］。臨床研究中，晚期肺癌(Ⅳ)期患者外周血中Th17細(xì)胞明顯增加，而早中期患者(Ⅰ～Ⅲ期)的Th17細(xì)胞與健康人群相比雖有增高趨勢，兩者差異并不明顯，提示Th17 細(xì)胞參與了腫瘤進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的過程［8］。肺癌組織中IL-17 高表達(dá)的患者總生存期和無復(fù)發(fā)生存期更低，同時淋巴管血管密度也較高，提示IL-17 高表達(dá)可促進(jìn)淋巴血管生成，有利于腫瘤發(fā)展，患者預(yù)后較差［9］。

然而在另一些研究中卻得到相反結(jié)論，認(rèn)為Th17 細(xì)胞具有抗腫瘤作用，其數(shù)量增多和預(yù)后較好相關(guān)。Th17 細(xì)胞由于本身缺乏細(xì)胞毒性相關(guān)分子，并不直接殺傷腫瘤細(xì)胞，可能是通過分泌特異性細(xì)胞因子和趨化因子，趨化和活化效應(yīng)性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。在動物實(shí)驗(yàn)中，IL-17 缺陷小鼠的腫瘤模型中，腫瘤生長和轉(zhuǎn)移出現(xiàn)加速，提示內(nèi)生性的IL-17 具有抗腫瘤效應(yīng)［10］;Benatar 等［11］在動物模型上證明IL-17 對包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤有增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用。臨床研究中，Th17 細(xì)胞比例和IL-17 水平的降低與NSCLC 的TNM 分期的增加有相關(guān)性［12］;局限期小細(xì)胞肺癌患者Th17 細(xì)胞水平較進(jìn)展期和腫瘤復(fù)發(fā)患者高，且長期生存的小細(xì)胞肺癌患者中，Th17 的數(shù)量也較多，可能通過間接地提高IFN-γ 的表達(dá)而影響效應(yīng)T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的功能;在肺癌所引起惡性胸腔積液中Th17 細(xì)胞的比例高于外周血液中的比例，并且Th17 細(xì)胞的富集和預(yù)后正相關(guān)［13］。因此目前Th17 在腫瘤微環(huán)境中所發(fā)揮的作用較復(fù)雜，可能扮演著雙重角色［14］，一方面其可促進(jìn)腫瘤相關(guān)血管生成，使腫瘤局部微血管和淋巴管數(shù)量、密度增加，利于腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移;另一方面，Th17 細(xì)胞可促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

2 Treg 細(xì)胞在肺癌中的免疫調(diào)節(jié)作用

1995 年Sakaguchi 等［15］首次在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+T 細(xì)胞亞群通過下調(diào)自身免疫應(yīng)答來誘導(dǎo)外周免疫耐受和抑制自身免疫疾病的發(fā)生，這類T 細(xì)胞亞群被稱為調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞即Treg 細(xì)胞。Foxp3 是目前公認(rèn)的Treg 細(xì)胞的特異性核轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)控其分化發(fā)育和功能上起關(guān)鍵的作用。與Th17 細(xì)胞不同的是，國內(nèi)外研究對于Treg 的研究結(jié)果較為一致，認(rèn)為Treg 細(xì)胞在肺癌組織及外周血中高表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，促進(jìn)肺癌進(jìn)展。

動物實(shí)驗(yàn)中，肺癌組織中Treg 細(xì)胞數(shù)量增多，敲除Treg 細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXP3 可減少腫瘤的發(fā)生［16］，下調(diào)Treg 數(shù)量和免疫抑制能力，可使腫瘤體積減?。?7］;臨床研究中，外周血Treg 占CD4+T細(xì)胞比例可反映免疫狀態(tài)及疾病進(jìn)展，Treg 水平高者預(yù)后也較差;肺癌患者的Treg 數(shù)量或比例明顯高于健康對照組，可能與肺癌患者免疫功能受損有關(guān)，升高程度與腫瘤分期及荷瘤狀態(tài)一致;手術(shù)后、化療后Treg 數(shù)量出現(xiàn)顯著性下降［18-21］。腫瘤微環(huán)境中，肺癌患者組織中Treg 上調(diào)，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率相關(guān)［22］;腫瘤浸潤性Treg 和Ⅰ期NSCLC 復(fù)發(fā)率有相關(guān)性［23］;Shimizu 等［24］發(fā)現(xiàn)接受根治性切除手術(shù)的NSCLC 患者的腫瘤組織中的Treg 水平與復(fù)發(fā)風(fēng)險正相關(guān);腫瘤基質(zhì)中Treg 數(shù)量的增加和總生存期(Overall survival，OS)、無復(fù)發(fā)生存期(Recurrencefree survival，RFS)的縮短具有相關(guān)性［25］;Kinoshita等［26］報(bào)道Ⅰ期肺腺癌腫瘤基質(zhì)中Treg 數(shù)量和預(yù)后(OS、RFS)負(fù)相關(guān)，并且和腫瘤的生物學(xué)特征如腫瘤直徑、血管浸潤、胸膜浸潤等有相關(guān)性;區(qū)域淋巴結(jié)中Treg 數(shù)量的升高也是預(yù)后不良的危險因素，可用于預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險［27］;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤微環(huán)境中存在明顯的Foxp3 基因表達(dá)增強(qiáng)及TGF-β 水平增高的現(xiàn)象，提示該類患者存在較為嚴(yán)重的局部腫瘤免疫抑制狀態(tài)［28］。在兩個研究中都發(fā)現(xiàn)肺腺癌組織Treg 數(shù)量明顯高于癌旁和正常肺組織，但鱗癌患者中沒有觀察到Treg 數(shù)量的顯著性增加［29，30］。這也提示我們Treg 的免疫調(diào)節(jié)作用在不同病理類型的肺癌中可能不同，腺癌患者也許能更多地從阻斷Treg 的靶向治療中獲益。

3 肺癌相關(guān)的Th17/Treg 比例失衡現(xiàn)象

Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞在分化和功能上都存在緊密聯(lián)系，TGF-β 及IL-6 對Th17 和Treg 細(xì)胞的分化起調(diào)控作用:TGF-β 在缺乏IL-6 時，誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，促進(jìn)Treg 細(xì)胞分化［31］;但如果同時接受IL-6 信號，則抑制Treg 細(xì)胞的分化，IL-6 與TGF-β 共同誘導(dǎo)CD4+初始T 細(xì)胞向Th17 細(xì)胞分化［32］。生理情況下Th17 細(xì)胞的促進(jìn)炎性反應(yīng)與Treg 細(xì)胞的抑制炎性反應(yīng)處于一種平衡狀態(tài)，兩者比例的失衡與感染性疾?。?3-35］、自身免疫性疾?。?6，37］和腫瘤發(fā)生有關(guān)［38］。

Kryczek［39］發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤的進(jìn)展Th17、Treg 的增殖均增加，而Treg 增加的幅度高于Th17;張國慶等［40］報(bào)道IL-17、Foxp3 在肺癌和癌旁組織的表達(dá)水平均隨腫瘤分期而上升，提示IL-17、Foxp3 可能共同參與促進(jìn)腫瘤進(jìn)展;兩項(xiàng)對外周血中Th17、Treg細(xì)胞的研究結(jié)果都支持肺癌患者的Treg 細(xì)胞、Treg/Th17 比值均高于健康對照組，且晚期患者更明顯;但Th17 細(xì)胞的結(jié)果卻截然相反，在一個研究中肺癌患者外周血Th17 細(xì)胞占CD4+細(xì)胞比例高于健康對照組［41］，而另一個研究中肺癌患者外周血Th17細(xì)胞占CD4+細(xì)胞比例卻低于健康對照組［42］。出現(xiàn)這種情況的原因有:(1)兩項(xiàng)研究的患者樣本量分別為26、59，均偏少;(2)腫瘤微環(huán)境是抗腫瘤免疫和免疫逃逸作用的直接部位，肺癌組織中Th17 和Treg 細(xì)胞的變化更為直接、顯著，外周血中Th17、Treg 細(xì)胞的變化情況不能直接反映腫瘤局部的免疫狀態(tài)，這一點(diǎn)與其他研究相吻合［43］;(3)Th17/Treg 失衡的特征和機(jī)制在不同病理類型的肺癌中及在不同組織部位(如腫瘤組織和外周血液)可能不同;(4)Th17/Treg 比例失衡情況可能隨病程的發(fā)展而動態(tài)變化，如Maruyama［44］發(fā)現(xiàn)早期胃癌中Th17 細(xì)胞、Treg 細(xì)胞均顯著升高;而對于晚期胃癌Treg 進(jìn)一步升高的同時Th17 卻逐漸下降;(5)缺乏總生存期和無復(fù)發(fā)生存期的預(yù)后信息，無法確定獨(dú)立的危險因素。

Th17 細(xì)胞以及Th17/Treg 比例的動態(tài)變化對于肺癌究竟是促進(jìn)還是抑制，Th17 和Treg 細(xì)胞的相關(guān)性，二者是否受某種機(jī)制調(diào)控尚不可知。雖然Th17 細(xì)胞和Treg 細(xì)胞都在肺癌的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但最終的免疫調(diào)節(jié)效果是兩者共同作用產(chǎn)生的，兩者的比率變化引起平衡紊亂可能才是免疫逃逸的主要機(jī)制。因此在將來的研究設(shè)計(jì)中，通過擴(kuò)大樣本量，從不同組織部位(腫瘤組織和外周血液)和不同水平(細(xì)胞、蛋白和基因)，結(jié)合病理類型、分期和預(yù)后情況進(jìn)行分析，才能正確、全面地揭示Th17/Treg 失衡在肺癌中的規(guī)律。

4 干預(yù)Th17/Treg 失衡的治療價值

對于抗腫瘤免疫治療不僅需要有效的免疫效應(yīng)細(xì)胞活化，也需要對腫瘤微環(huán)境免疫耐受的有效干預(yù)。一段時間以來，免疫治療主要集中在發(fā)現(xiàn)最有效的提呈腫瘤抗原給特異性T 細(xì)胞的方法，或體內(nèi)、外用刺激性細(xì)胞因子如IL-2、IL-12 或IFN-α 來增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，或過繼性輸入體外大量擴(kuò)增的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor infiltrating lymphocyte，TIL)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine induced killer，CIK)等免疫活性細(xì)胞，但在實(shí)際臨床效果不理想，大量高度活化的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)共生的現(xiàn)象令免疫治療陷入尷尬。原因是肺癌患者體內(nèi)存在免疫抑制機(jī)制，抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞被誘導(dǎo)進(jìn)入免疫無能狀態(tài)，不能有效地識別和殺傷腫瘤細(xì)胞，限制了免疫治療的實(shí)際效果，成為抗腫瘤免疫治療困難的重要原因。

因此肺癌中的Th17/Treg 失衡有可能成為新的作用靶點(diǎn)，通過對Th17 和Treg 的干預(yù)如果能解除機(jī)體的腫瘤免疫耐受狀態(tài)，充分發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能，將為肺癌免疫治療提供新的策略，對于提高肺癌的治療效果有重要價值。干預(yù)Th17/Treg 失衡已經(jīng)成功用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療［45］，IL-6 受體抑制劑托珠單抗已用于臨床，通過恢復(fù)Th17/Treg 平衡而改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［46］，是否也能在肺癌中發(fā)揮作用，有待將來進(jìn)一步的研究。

綜上所述，Treg 細(xì)胞和Th17 細(xì)胞之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，在肺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。在充分研究Th17 細(xì)胞及Treg 細(xì)胞各自分化、調(diào)節(jié)機(jī)制的同時，也需要探尋兩者平衡關(guān)系所起到的作用。根據(jù)目前已有的研究結(jié)果，Th17 究竟在肺癌中是促進(jìn)還是抑制腫瘤尚未確定，Th17/Treg 比例失衡在肺癌中的規(guī)律、機(jī)制仍不清楚。目前我們對于Th17/Treg 細(xì)胞在腫瘤中共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的認(rèn)識仍然十分有限，有許多懸而未決的問題需要解決。因此，繼續(xù)深入研究肺癌相關(guān)Th17/Treg 失衡狀態(tài)和調(diào)控機(jī)制，有助于我們更好地理解肺癌免疫逃逸的原因，為肺癌的診斷和治療提供新的思路。

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