硫辛酸對腹膜透析患者氧化應(yīng)激、炎癥及營養(yǎng)狀況的影響①

程勇軍 壽張飛 王文龍 鄭敏巧 王怡倩 郝世軍 李云生

(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病中心，杭州 310006)

營養(yǎng)不良在腹膜透析患者中普遍存在，是影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后的常見并發(fā)癥［1］。微炎癥狀態(tài)是腹膜透析患者隱匿存在的一種病理狀況，是引起和加劇營養(yǎng)不良的重要原因，營養(yǎng)不良與微炎癥狀態(tài)可互為因果，形成惡性循環(huán)［2］。持續(xù)的營養(yǎng)不良和微炎癥狀況與患者心血管事件和死亡顯著相關(guān)［1，2］，因此，探索改善營養(yǎng)狀況和微炎癥狀態(tài)的方法是重要的臨床課題。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激狀態(tài)下的腹膜透析患者更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良和微炎癥狀態(tài)［3］，提示氧化應(yīng)激是腹膜透析患者營養(yǎng)不良和微炎癥狀態(tài)的影響因素。近年來研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑治療可有效改善患者的營養(yǎng)狀況和微炎癥狀態(tài)［4］，大大增強了臨床工作者的信心，研究抗氧化劑對營養(yǎng)狀況和微炎癥狀態(tài)的影響成為目前研究的熱點。硫辛酸具有較強的抗氧化應(yīng)激作用，是強力抗氧化劑，臨床中常用于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變，是安全性較好、廣泛應(yīng)用于臨床的常見藥物［5］。然而，硫辛酸是否可以改善腹膜透析患者的氧化應(yīng)激水平，進而改善營養(yǎng)狀況和微炎癥狀態(tài)尚不清楚。本研究以腹膜透析患者為研究對象，探討硫辛酸對其氧化應(yīng)激、營養(yǎng)狀況和微炎癥狀態(tài)的影響，探索改善腹膜透析患者微炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)狀況的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在溫嶺市第一人民醫(yī)院的腹膜透析患者為研究對象。納入標準:①腹膜透析時間≥3 個月;②透析充分，尿素清除指數(shù)(Kt/V)≥1.2;③簽署知情同意書。排除標準:①對硫辛酸過敏，或出現(xiàn)不能耐受的副作用;②伴有明確感染性疾病;③合并腫瘤、甲狀腺功能亢進、肝硬化等疾病;④依從性差，不能按時服藥。共94 例腹膜透析患者納入本研究，其中男53 例，女41 例;年齡23～75 歲，平均(59.54±6.45)歲;原發(fā)病:原發(fā)性慢性腎小球腎炎40 例，糖尿病腎病26 例，高血壓腎損害14 例，多囊腎6 例，痛風(fēng)性腎病4 例，病因不清4 例。透析齡5～94 個月，平均(53.47±6.35)個月。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療方法 采用隨機數(shù)字表法將符合納入標準患者隨機分成觀察組47 例和對照組47例。兩組均給予腹膜透析、糾正貧血、控制血壓、糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等治療。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用硫辛酸膠囊(江蘇萬禾制藥有限公司生產(chǎn)，批號:H20 100158;規(guī)格:0.1g/片;用法:2 片/次，3 次/d，餐前半小時口服)治療，治療時間均為12 周。

1.2.2 觀察指標

1.2.2.1 氧化應(yīng)激指標 包括超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、血清晚期蛋白氧化產(chǎn)物(AOPPs)，SOD 和MDA 采用硫代巴比妥酸反應(yīng)法測定，AOPPs 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒均由南京建成生物工程研究所提供，方法按說明書進行。

1.2.2.2 炎癥指標 包括超敏CRP、IL-6 和TNFα，均采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒由美國RapidBio 公司提供，方法按說明書進行。

1.2.2.3 營養(yǎng)指標 ①改良定量主觀整體評估(MQSGA)［6］:包括飲食改變、體重改變、胃腸道癥狀、生理功能改變、合并癥、皮下脂肪和肌肉消耗7部分。采用5 級計分法，從1 分(正常)到5 分(嚴重)?？偡纸橛? 分(營養(yǎng)正常)到35 分(嚴重營養(yǎng)不良)之間。評分越高，表明營養(yǎng)越差。②人體測量學(xué)指標:包括中臂圍、中臂肌圍、肱三頭肌皮褶厚度(TSF)和體重指數(shù)(BMI)。測量方法:中臂圍測量方法:上臂自然下垂，取上臂中點，皮卷尺測量該處周徑3 次，取平均值。TSF 測量方法:在肩峰與尺骨鷹嘴中點上約2 cm 處，以左手拇食指將皮膚連同皮下組織捏起，再測量拇指下皮褶厚度，同一部位連測3 次，取平均值。BMI(kg/m2)=體重(kg)/身高(m2);中臂肌圍(cm)=中臂圍-3.14'TSF(cm)。③血液生化指標:包括血清白蛋白，由全自動生化儀自動檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料用±s 表示，組間比較采用t 檢驗;計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況比較 兩組基線年齡、男/女、透析齡、kt/v、殘存腎功能及合并高血壓、貧血和甲狀旁腺功能亢進比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。

2.2 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標的比較 兩組治療前AOPPs、SOD和MDA比較，差異無統(tǒng)計意義(P ＞0.05);觀察組治療后AOPPs 和MDA 均顯著低于治療前，SOD 顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);治療后，觀察組AOPPs 和MDA均顯著低于對照組，SOD 顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標的比較 兩組治療前超敏CRP、IL-6 和TNF-α 比較，差異無統(tǒng)計意義(P ＞0.05);觀察組治療后超敏CRP、IL-6 和TNF-α 均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);治療后，觀察組超敏CRP、IL-6 和TNF-α均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后營養(yǎng)相關(guān)指標的比較 兩組治療前MQSGA、TSF、中臂圍、中臂肌圍、BMI 和白蛋白比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);觀察組治療后TSF、中臂圍、中臂肌圍、BMI 和白蛋白均較治療前顯著升高，MQSGA 較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05);治療后，觀察組MQSGA 顯著低于對照組，白蛋白顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表4。

表1 兩組基本情況比較Tab.1 Comparison of basic situation in two groups

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標的比較(±s)Tab.2 Comparison of oxidative stress index before and after treatment in two groups(±s)

表2 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標的比較(±s)Tab.2 Comparison of oxidative stress index before and after treatment in two groups(±s)

Note:1)P ＜0.05 vs the same group before treatment;2)P ＜0.05 vs the control group after treatment.

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標的比較(±s)Tab.3 Comparison of inflammation related indexes before and after treatment in two groups(±s)

表3 兩組治療前后炎癥相關(guān)指標的比較(±s)Tab.3 Comparison of inflammation related indexes before and after treatment in two groups(±s)

Note:1)P ＜0.05 vs the same group before treatment;2)P ＜0.05 vs the control group after treatment.

表4 兩組治療前后營養(yǎng)相關(guān)指標的比較(±s)Tab.4 Comparison of nutrition related indicators before and after treatment in two groups(±s)

表4 兩組治療前后營養(yǎng)相關(guān)指標的比較(±s)Tab.4 Comparison of nutrition related indicators before and after treatment in two groups(±s)

Note:1)P ＜0.05 vs the same group before treatment;2)P ＜0.05 vs the control group after treatment.

3 討論

研究表明，尿毒癥行透析治療患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)［7］。SOD、MDA、AOPPs 為評價氧化應(yīng)激水平的常用指標。SOD 是重要的抗氧化劑，保護細胞免于氧化應(yīng)激的影響［7］。MDA 是機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)下的重要標志物，其含量反映了氧化應(yīng)激程度［7］。AOPPs 反映氧化應(yīng)激造成的蛋白質(zhì)損傷，尤其對白蛋白的損傷［8］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后AOPPs 和MDA 均顯著低于治療前，SOD 顯著高于治療前;治療后，觀察組AOPPs 和MDA 均顯著低于對照組，SOD 顯著高于對照組，提示硫辛酸膠囊治療可有效改善腹膜透析患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。硫辛酸是臨床中常用的抗氧化劑，常用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，既往研究提示硫辛酸可有效改善糖尿病患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)［9］，近年來國外研究發(fā)現(xiàn)，硫辛酸聯(lián)合維生素E 可改善慢性腎臟病3-4 期患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)［10］，而本研究提示硫辛酸可改善腹膜透析患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)，為臨床中使用硫辛酸干預(yù)腹膜透析患者的氧化應(yīng)激提供了依據(jù)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后超敏CRP、IL-6和TNF-α 均顯著低于治療前，治療后，觀察組超敏CRP、IL-6 和TNF-α 均顯著低于對照組，提示硫辛酸可有效改善腹膜透析患者的微炎癥狀態(tài)。究其原因:①腹膜透析患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激可導(dǎo)致核因子κB 激活，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子(超敏CRP、IL-6 和TNF-α 等)產(chǎn)生［11］，而硫辛酸可有效改善氧化應(yīng)激，進而減輕炎癥反應(yīng):②脂代謝紊亂是腹膜透析患者處于微炎癥狀態(tài)的重要原因之一［12］，而硫辛酸可改善脂代謝［13］，故可能通過改善脂代謝機制來改善微炎癥狀態(tài)。③胰島素抵抗也是腹膜透析患者處于微炎癥狀態(tài)的常見原因［14］，研究表明，硫辛酸可有效改善胰島素抵抗，進而改善微炎癥狀態(tài)［15］。可見，既往研究間接提示硫辛酸可通過改善氧化應(yīng)激、脂代謝、胰島素抵抗等多種方式改善腹膜透析患者的微炎癥狀況，而本研究直接觀察到硫辛酸可改善腹膜透析患者的微炎癥狀況，為臨床中應(yīng)用硫辛酸改善腹膜透析患者的微炎癥狀態(tài)提供了強有力依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組血白蛋白較治療前顯著升高，MQSGA 較治療前顯著下降，觀察組白蛋白顯著高于對照組，MQSGA 顯著低于對照組，這提示使用硫辛酸治療后腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況明顯改善。分析其原因:①腹膜透析患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，產(chǎn)生較多AOPPs，而AOPPs 可直接導(dǎo)致白蛋白損傷，引起低蛋白血癥，形成營養(yǎng)不良［8］;硫辛酸是較強的抗氧化劑，它可有效減少AOPPs 產(chǎn)生，提高抗氧化物SOD 水平。減少氧化應(yīng)激標志物MDA 水平［9］。②胰島素抵抗是腹膜透析患者營養(yǎng)不良的重要原因［14］，研究表明硫辛酸可改善胰島素抵抗［15］。③腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況與其微炎癥狀態(tài)密切相關(guān)［2］，既往研究［10］和本研究均提示硫辛酸可有效改善患者微炎癥狀態(tài)，這可能為硫辛酸改善腹膜透析患者營養(yǎng)狀況的另一重要機制?？梢姡韧芯块g接提示硫辛酸可通過改善氧化應(yīng)激、減輕胰島素抵抗和降低炎癥反應(yīng)等機制來改善腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況，而本研究直接觀察到硫辛酸可改善腹膜透析患者的營養(yǎng)狀況，為臨床中應(yīng)用硫辛酸提供了強有力依據(jù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)硫辛酸可改善腹膜透析患者營養(yǎng)狀況和微炎癥狀況。然而，本研究為單中心研究，病例數(shù)不多，隨訪時間較短，尚存不足。仍需多中心、大樣本、長期隨訪的大型臨床研究進一步探討。

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