疫苗因何不予簽發(fā)

在遼寧依生生物制藥有限公司（下稱遼寧依生）的庫房里，117批次凍干人用狂犬病疫苗靜靜地躺著，2攝氏度至8攝氏度的恒溫儲藏條件保持著疫苗的活性。由于中國食品藥品檢定研究院（下稱中檢院）檢出遼寧依生有3批次疫苗不合格，因而對這117批次“不予批簽發(fā)”。

117批次疫苗共計359萬人份，一人份為5劑，共計1795萬劑，這相當于2013年全國人用狂犬疫苗批簽發(fā)總量的37.8%。這批疫苗最早的生產(chǎn)日期是2012年6月，三年有效期到后，等待它們的將是銷毀。

時間無多。遼寧依生董事長張譯認為，監(jiān)管方的判定缺乏法律依據(jù)，因而從上訪到實名舉報，直至訴訟。深陷輿論的監(jiān)管方，一方面要對公眾疫苗接種的安全負責，一方面又要應對企業(yè)提出的公正性挑戰(zhàn)。

這起企業(yè)與主管部門之間的疫苗批簽發(fā)糾葛，顯示出預防產(chǎn)品風險的舉措，雖處置有力，卻無法可依。

風險何在

2012年12月7日至2013年8月21日，遼寧依生相繼向中檢院提交了120批次凍干人用狂犬病疫苗申請批簽發(fā)。在檢驗這些疫苗時，中檢院發(fā)現(xiàn)有3批次疫苗不合格，呈現(xiàn)細菌污染陽性。

疫苗的無菌保障事關(guān)接種者的安全。上海市疾病預防控制中心免疫規(guī)劃科主管醫(yī)師陶黎納告訴《財經(jīng)》記者，染菌疫苗接種后，輕則造成接種者局部膿腫，重則產(chǎn)生健康危害。

問題疫苗如流入市場有可能造成嚴重事故。因此，每批疫苗產(chǎn)品上市前，除了生產(chǎn)企業(yè)要自檢合格，還必須接受強制性的檢驗、審核，即“批簽發(fā)”?！芭灠l(fā)”由食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱食藥監(jiān)總局）主管，并授權(quán)其直屬事業(yè)單位中檢院承擔具體的檢驗、審核工作。

中檢院在2013年7月24日、8月20日，對這3批次不合格疫苗分別下發(fā)《生物制品批簽發(fā)不合格通知書》。遼寧依生對于3批次染菌疫苗解釋是，由于灌裝時不慎碰倒了瓶子，并為此主動停產(chǎn)兩個月進行整頓。

令人費解的是，很難想象在不同時間、不同批次碰倒了三次瓶子。如果情況屬實，恰恰暴露出遼寧依生在疫苗的質(zhì)量標準上失守，瓶子倒了，被污染的產(chǎn)品應該報廢。

于是，食藥監(jiān)總局審核查驗中心在2013年8月27日-28日，組織對遼寧依生現(xiàn)場檢查，發(fā)現(xiàn)三個“嚴重問題”：對進入無菌灌裝操作區(qū)人員的更衣確認理解有誤;2013年6月份培養(yǎng)基灌裝試驗方案不合理，部分報告數(shù)據(jù)不可信;質(zhì)量控制實驗室無菌檢查的可信度差。

在疫苗生產(chǎn)過程中，進入無菌區(qū)域的人員是造成微生物污染的最大風險之一。所有進入無菌區(qū)的東西，都必須通過滅菌或消毒，但進入無菌區(qū)域的人員只能依靠洗手和更換潔凈服。因此，對于生產(chǎn)人員更衣以及日常行為的控制尤為重要?，F(xiàn)場檢查顯示，遼寧依生只對無菌灌裝崗位的操作員工更衣確認，未對進入該區(qū)域的其他人員進行更衣確認。這會加大帶菌進入的風險。

而后兩項問題都與可信度有關(guān)。遼寧依生的相關(guān)報告數(shù)據(jù)過于“完美”，如在2013年6月份的培養(yǎng)基灌裝試驗中，10名灌裝崗位操作人員在操作結(jié)束后，工作服表面微生物監(jiān)測三批次的結(jié)果均為零。施耐克江蘇生物制藥有限公司副總經(jīng)理趙榮輝分析稱，不管是對環(huán)境、操作員，還是生產(chǎn)器械，細菌不可能絕對為零，一般是將其控制在很低的限度下。

接受《財經(jīng)》記者采訪的業(yè)內(nèi)人士均認為，從3批次疫苗爆出染菌問題，到現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的疏漏，結(jié)果一致指向，遼寧依生的質(zhì)量保證體系存在風險。

現(xiàn)場檢查之后，食藥監(jiān)總局辦公廳于2013年10月12日發(fā)出通知，收回遼寧依生的《藥品GMP證書》。中檢院也專門召開專家會，評估現(xiàn)場檢查和產(chǎn)品檢驗結(jié)果。

專家一致認為，“該企業(yè)質(zhì)量保障體系存在嚴重缺陷，無法有效進行無菌保障，產(chǎn)生污染的風險持續(xù)存在，該117批次疫苗有安全風險，為確保人民用藥安全，建議不予批簽發(fā)?！?/p>

由此，2013年12月24日，中檢院以“函”的形式作出《關(guān)于遼寧依生尚未簽發(fā)的117批凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）不予以簽發(fā)的通知》（下稱《通知》）。這意味著117批疫苗只能銷毀。

法規(guī)空缺

讓張譯不能接受的是，3批疫苗存在細菌污染問題，為何波及同期117批次疫苗不被批簽發(fā)。這有可能使遼寧依生損失近4億元。

按照《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，作出批簽發(fā)的決定后，要發(fā)出批簽發(fā)證明文件。如疫苗符合要求，簽發(fā)《合格證》，不符合要求，則簽發(fā)《不合格通知書》，并說明不合格項目。然而至今，這117批次疫苗兩者都沒有拿到。

2013年11月7日，中檢院曾代表食藥監(jiān)總局約談遼寧依生，要求其對117批次疫苗主動申請撤檢，不予批簽發(fā)。遼寧依生拒絕這一提議，堅持要繼續(xù)履行批簽發(fā)程序。12月24日，中檢院發(fā)出117批次不予以簽發(fā)的《通知》。理由是，遼寧依生沒能在申請批簽發(fā)之前的自檢中，查出相應批次疫苗的染菌;自檢的失靈，又導致在同期生產(chǎn)中，遼寧依生未對生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系進行任何整改措施，因此，產(chǎn)生染菌的風險持續(xù)存在，剩余117批次疫苗同樣存在安全風險。

問題是翻遍相關(guān)規(guī)定，沒有“不予以簽發(fā)”的說法，遼寧依生據(jù)此認為，中檢院的做法沒有法規(guī)依據(jù)，遂多次到食藥監(jiān)總局上訪。張譯甚至在網(wǎng)上實名舉報食藥監(jiān)總局副局長吳湞、藥品審評中心副主任尹紅章、生物制品檢定所所長沈琦等3名官員玩忽職守、濫用職權(quán)、涉嫌瀆職，117批次疫苗批簽發(fā)受阻被當成主要證據(jù)。

遼寧依生為自證清白，向吉林省食品藥品檢驗所申請，對117批次疫苗進行無菌檢查，結(jié)果全部合格。

實際上，無論是批簽發(fā)檢驗，還是吉林省食品藥品檢驗所的無菌檢驗，都是抽檢形式，即隨機從每批疫苗產(chǎn)品中抽取小量樣品進行檢驗。因此，即使抽檢結(jié)果合格，并不意味著該批次所有疫苗都未染菌。這也是中檢院在批簽發(fā)和現(xiàn)場檢查中，印證了遼寧依生存在質(zhì)量保證體系漏洞后，不再對117批次疫苗逐批檢驗的原因。

最終，遼寧依生將中檢院訴至北京東城區(qū)法院，要求依法撤銷《通知》;請求判決中檢院停止批簽發(fā)工作屬于行政不作為，并限期履行職責。被告方辯稱：“我們做的不是決定，只是技術(shù)性檢驗和資料文件審核的前置性過程?！迸灠l(fā)的決定權(quán)在食藥監(jiān)總局。

2014年11月19日，北京東城區(qū)法院駁回遼寧依生的起訴。原因是，中檢院是承擔生物制品批簽發(fā)檢驗或者審核工作的事業(yè)單位，不具有行政職權(quán)，同時法律法規(guī)亦未授權(quán)其履行行政職責，故其做出的《通知》不是具體行政行為，不屬于人民法院行政審判權(quán)限范圍。

根據(jù)中檢院的批簽發(fā)數(shù)據(jù)，2012年，遼寧依生在狂犬疫苗批簽發(fā)總量中排第二位，到2013年，下滑至第五位。

引入預防理念

按照疫苗監(jiān)管常識，在疫苗批簽發(fā)中發(fā)現(xiàn)的問題，對該制品的GMP，即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證檢查也有警示作用。

GMP對企業(yè)生產(chǎn)過程的合理性、生產(chǎn)設備的適用性和生產(chǎn)操作的精確性、規(guī)范性均提出強制性要求。無菌工藝是GMP認證中最基本的要求，包括狂犬疫苗在內(nèi)的大多數(shù)疫苗都屬于無菌藥品，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須獲得藥品GMP認證?！耙呙缟a(chǎn)企業(yè)如果連這都控制不好，說明生產(chǎn)體系的風險很大?！壁w榮輝說。

自2010年中國加強對疫苗的管控力度，頒布了新版藥品GMP。其中，最重要的變化就是，引入世界衛(wèi)生組織（WHO）的疫苗質(zhì)量風險檢查模式，明確制藥企業(yè)應引入質(zhì)量風險管理的機制，對藥品整個生命周期的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通與審核，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

叫停這117批次疫苗，正體現(xiàn)了風險預防。按照質(zhì)量風險管理的理念，在發(fā)現(xiàn)一家疫苗企業(yè)接連幾批次疫苗檢驗不合格后，可以判斷該企業(yè)的質(zhì)量控制體系存在風險，在查明原因并進行整改前，就可以不予批簽發(fā)。

食藥監(jiān)總局食品藥品審核查驗中心副主任藥師孫京林認為，質(zhì)量風險管理強調(diào)的是前瞻性的預防行為，以及對問題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進，從而保證決策的恰當性與有效性。

2014年7月4日，經(jīng)WHO專家評估，中國疫苗監(jiān)管體系達到或超過WHO的全部標準，中國疫苗的生產(chǎn)過程、安全性、有效性均符合國際標準。不過，中檢院生物制品檢定所研究員賈麗麗撰文指出，與之配套的相應技術(shù)指導原則沒有完全出臺，給具體實施帶來困難。比如自2004年執(zhí)行的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》中，就缺乏有關(guān)“預防性”規(guī)定。

“法要明文。”陶黎納認為，在此次不予批簽發(fā)事件中，中檢院的決定把接種者的風險控制放在首位，情有可原，但依法行事上缺乏切實依據(jù)。

2014年，遼寧依生處于停產(chǎn)狀態(tài)，原因是沒有獲得新版GMP認證。根據(jù)相關(guān)規(guī)定，中國血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品都應在2013年12月31日前達到新修訂的GMP的要求，否則不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。截至限期，全國無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)六成以上通過新版GMP認證。

新局面已展開，但遼寧依生不甘心117批次疫苗湮滅，現(xiàn)已上訴至北京市第二中級法院。糾葛仍將持續(xù)。