日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險管理

馬蘇，張晶，杜昕波

（1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081；2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京100193）

日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險管理

馬蘇1，2，張晶1，杜昕波1

（1.中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081；2.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京100193）

介紹日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)并分析日本食品動物源細菌耐藥現(xiàn)狀和抗菌藥使用情況，以期為我國動物源細菌耐藥性監(jiān)控管理提供參考和借鑒。

日本；獸用抗菌藥；耐藥性；監(jiān)控

隨著集約化、規(guī)?；B(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展，細菌感染性疾病對畜牧養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展造成了嚴重的經(jīng)濟損失。抗菌藥被廣泛用于感染的控制。一些報告顯示許多動物源細菌開始對這些抗菌藥產(chǎn)生耐藥性?？咕幠退幮约毦找嬖龆?，不僅給動物健康帶來不良影響，對公共衛(wèi)生也帶來嚴重問題。由于無法獲得全國范圍內(nèi)動物源細菌耐藥性相關(guān)數(shù)據(jù)，日本于1999年建立了獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)（The Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring System，JVARM），對食品動物（牛、豬、雞）中大腸桿菌、沙門氏菌等耐藥性進行監(jiān)控。本文介紹日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)及風(fēng)險管理，以期為我國動物源細菌耐藥性監(jiān)控管理提供借鑒。

1 JVARM的建立背景及目標

1.1 背景 1969年，Swann［1］總結(jié)了農(nóng)業(yè)領(lǐng)域抗菌藥的使用，建議對動物源、動物產(chǎn)品和人源細菌包括其抗菌藥耐藥性，進行定期、廣泛監(jiān)測。近年來，人們越來越關(guān)心食品動物使用抗菌劑與細菌耐藥性在食品鏈中出現(xiàn)的關(guān)系，許多國際會議都以此為主題［2-4］。在日本，為了穩(wěn)定和改進人們的生活方式，發(fā)展國家經(jīng)濟，1999年建立了關(guān)于食品、農(nóng)業(yè)和農(nóng)村領(lǐng)域的基本法律。該法旨在改進食品衛(wèi)生和質(zhì)量管理，確保食品安全，并改善食品質(zhì)量。隨著該法的頒布實施，獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)的建立被提上了日程。

1.2 目標 JVARM的目標是監(jiān)控食品動物中細菌抗菌藥耐藥性狀況和動物用抗菌藥的消費量。此外，其目的還在于確定在食品動物中使用抗菌藥的效力，促進抗菌藥的謹慎使用并查明公共衛(wèi)生問題。

2 JVARM的職責(zé)框架

JVARM（圖1）由3個部分組成：動物使用抗菌藥的監(jiān)測；從健康動物中分離人畜共患菌和指示菌耐藥性的監(jiān)測；從患病動物中分離致病菌耐藥性的監(jiān)測。日本農(nóng)林漁業(yè)部（Ministry of Agriculture，F(xiàn)orestry and Fisheries，MAFF）負責(zé)動物養(yǎng)殖領(lǐng)域，但不負責(zé)食品衛(wèi)生。因此，所檢測的細菌均分離于食品動物養(yǎng)殖場，而不是食品產(chǎn)品。

圖1 JVARM的職責(zé)框架

2.1 抗菌藥消費量的監(jiān)測 抗菌藥消費量監(jiān)測系統(tǒng)如圖2所示。根據(jù)日本藥事法規(guī)定，制藥公司每年需向國家獸醫(yī)分析實驗室（NVAL）提交生產(chǎn)和進口動物用抗菌藥相關(guān)數(shù)據(jù)。NVAL隨后匯總、分析和評估這些數(shù)據(jù)，由MAFF總部在每年度“動物使用藥物量和準藥品量”報告中公布這些數(shù)據(jù)。對抗菌藥消費量的統(tǒng)計僅包括動物使用的治療抗菌藥，并按照動物種類細分。然而，鑒于一種抗菌劑通常會用于多種動物，因此所收集的數(shù)據(jù)只是對每個目標物種藥物消費量的估算。

圖2 抗菌藥消費量的監(jiān)控

2.2 細菌耐藥性監(jiān)控 日本不斷收集細菌進行耐藥性檢測，包括從健康動物中分離的人畜共患菌和指示菌，從患病動物中分離的致病菌。其中人畜共患菌包括沙門氏菌、空腸彎曲菌和結(jié)腸彎曲菌；指示菌包括大腸桿菌、O157和糞腸球菌或屎腸球菌，以及耐萬古霉素腸球菌。致病菌包括沙門氏菌、金黃色葡萄球菌、胸膜肺炎放線菌、化膿性放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、鏈球菌屬和克雷伯菌屬細菌。檢測的共患菌和指示菌從牛、豬、肉雞和蛋雞的糞便樣本中分離。每年每個轄區(qū)從每種動物中分離6個樣本。每個樣本收集2株細菌用于藥敏試驗。檢測的致病菌從疾病診斷提交的樣本中分離。通過瓊脂擴散法檢測細菌的MIC。瓊脂擴散法按照國家臨床試驗標準化委員會（CLSC）要求進行［5］。

3 JVARM系統(tǒng)介紹

3.1 JVARM的實施 如圖3所示。參加JVARM的共有195個家畜衛(wèi)生服務(wù)中心（LHSC），隸屬于縣辦事處。LHSC作為JVARM的參與實驗室，負責(zé)分離和鑒定目標細菌，檢測細菌MIC。LHSC將檢測結(jié)果和耐藥性細菌報送至JVARM的參考實驗室NVAL。NVAL負責(zé)保存耐藥細菌，匯總和分析所有數(shù)據(jù)并報告至MAFF總部。此外，NVAL還進行分子流行病學(xué)和細菌耐藥機理的研究。

圖3 細菌耐藥性的監(jiān)控

3.2 質(zhì)量保證／質(zhì)量控制系統(tǒng) 參與執(zhí)行藥敏試驗的實驗室實行質(zhì)量管理，進行質(zhì)量控制，有助于監(jiān)控檢測過程、相關(guān)試劑性能和人員的精確性和準確性。參與的實驗室嚴格采取標準化技術(shù)收集可靠和可重復(fù)的數(shù)據(jù)。此外，NVAL每年舉辦關(guān)于抗菌藥耐藥性的全國性培訓(xùn)課程，對目標細菌分離、鑒定和藥敏試驗的標準化實驗方法進行培訓(xùn)。近來，還在實驗室間開展了主要細菌分離鑒定等能力驗證。能力驗證是保證JVARM參與試驗室實驗質(zhì)量的基礎(chǔ)，確保MIC數(shù)據(jù)報告準確無誤。

3.3 數(shù)據(jù)的公布 由于抗菌藥耐藥性問題直接影響動物和人類健康，盡快發(fā)布抗菌藥耐藥性信息十分重要。日本官方通過3個步驟公布這些信息，首先通過MAFF周報“動物衛(wèi)生新聞”，然后在科學(xué)期刊上發(fā)表，最后通過NVAL網(wǎng)頁公布。

雖然JVARM開始于1999年，符合OIE關(guān)于抗菌藥耐藥性監(jiān)測的相關(guān)要求［6-7］，但仍需采取進一步措施來確保日本動物健康和公共衛(wèi)生。

4 日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)報告（2008-2011）

2013年，日本農(nóng)林漁業(yè)部、國家獸醫(yī)分析實驗室聯(lián)合發(fā)布了日本獸用抗菌藥耐藥性監(jiān)控系統(tǒng)報告（2008-2011）［8］，概述了從健康食品動物中分離的食源性細菌和指示菌的耐藥趨勢、其與抗菌藥使用之間的關(guān)系，以及JVARM項目中耐藥性細菌的流行狀況。

4.1 日本用于治療或生長促進劑使用的獸用抗菌藥產(chǎn)品現(xiàn)狀分析 表1中顯示了2007～2010年日本的肉類動物屠宰量，數(shù)據(jù)從肉類和禽類屠宰場獲得。在過去的10年里，除了牛肉，其他肉類動物產(chǎn)品的數(shù)量沒有明顯變化。雖然牛的屠宰量從1995年的150萬下降到2003年的120萬，但近3年來已經(jīng)恢復(fù)。豬和禽的養(yǎng)殖規(guī)模雖然每年都有增加，但日本農(nóng)場主的數(shù)量卻因為競爭而有所下降。

表1 肉類和禽類屠宰場屠宰動物量 （1000頭／只）

2004～2010年日本獸醫(yī)藥品的平均銷售量大約為870噸?？傮w來說，動物用抗菌藥的消費總量逐漸降低。相對于牛和禽類來說，豬使用抗菌藥更為頻繁。四環(huán)素類藥物的消費量占獸用抗菌藥總量的40%，由于嚴格控制氟喹諾酮和頭孢類抗菌藥的使用，其銷售量不到1%。從20世紀50年代開始，抗菌藥開始作為飼料添加劑使用。在日本，所用抗菌藥飼料添加劑在上市前都必須進行國家檢驗。從2007年到2009年，總量相當(dāng)穩(wěn)定，平均171噸。2009年之后，總量有所上升，這主要與離子載體類藥物的增加有關(guān)。離子載體類和多肽類藥物占飼料添加劑的比例較大，分別為113噸（64.3%）和35噸（20.2%），而其他藥物，包括四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類分別為2.5噸（1.4%）和5.7噸（3.3%）。

4.2 耐藥性監(jiān)控

4.2.1 大腸桿菌 2008～2011年，JVARM共對2862株大腸桿菌分離株進行藥敏試驗，其中牛源1120株、豬源567株、肉雞源582株、蛋雞源593株。所有被測的抗菌藥在這些菌株中都發(fā)現(xiàn)了耐藥菌株。這些大腸桿菌分離株對大多數(shù)抗菌藥的耐藥率都比較穩(wěn)定，對四環(huán)素（土霉素2008-2009；四環(huán)素2010-2011）、鏈霉素（二氫鏈霉素2008-2009；鏈霉素2011）和氨芐西林的耐藥率較高。

總體來說，豬和肉雞的大腸桿菌耐藥率最高。豬源或肉雞源大腸桿菌分離株對二氫鏈霉素（耐藥率分別為50.7%和34.4%～40.8%）、鏈霉素（43.4%和28.6%）、土霉素（62.5%～65.2%和51.0%～73.1%）、四環(huán)素（58.6%～60.0%和47.2%～56.4%）、氨芐西林（22.1%～32.9%和42.1%～48.5%）、卡那霉素（6.9%～15.9%和12.3%～24.6%）、氯霉素（18.6%～26.1%和9.3%～16.2%）、甲氧芐啶（2008-2009，23.9%～32.6%和30.2%～32.3%）和磺胺甲惡唑（2010-2011，26.2%～27.1%和23.6%～25.6%）的耐藥性最普遍。

4.2.2 沙門氏菌 2008～2011年，JVARM共分離688株沙門氏菌（牛源301株、豬源236株、雞源151株）進行藥敏試驗。主要血清型有鼠傷寒沙門氏菌（244株，35.5%），霍亂沙門氏菌（85株，12.4%）和嬰兒沙門氏菌（48株，7%）。在牛和豬中鼠傷寒沙門氏菌是主要血清型（分別為134／301，44.5%和108／236，45.8%）。在雞中嬰兒沙門氏菌是主要血清型（35／151，23.2%）。

除了恩諾沙星和環(huán)丙沙星外，分離的沙門氏菌對大部分測試的抗菌藥都有耐藥性。2008～2011年分離的沙門氏菌對主要抗菌藥的耐藥率都比較穩(wěn)定。對四環(huán)素（土霉素2008-2009；四環(huán)素2010-2011）、二氫鏈霉素（2008-2009）和氨芐西林的耐藥率較高。

總體來說，豬源沙門氏菌的耐藥率最高。豬源沙門氏菌對二氫鏈霉素（93.5%～100%，2008-2009）、土霉素（72.7%～81.5%，2008-2009）、四環(huán)素（61.9%～71.2%，2010-2011）、氨芐西林（25.4%～47.8%）、卡那霉素（9.5%～27.3%）和氯霉素（6.8%～27.3%）、甲氧芐啶（27.3%～32.6%，2008-2009）和磺胺甲惡唑（25.4%～33.9%，2010-2011）的耐藥性較普遍。豬源沙門氏菌對萘啶酸的耐藥率居中（3.4%～20.7%），牛源和雞源的耐藥率較低（分別為0～7.4%和2.8%～10.5%）。沒有發(fā)現(xiàn)耐恩諾沙星（2008-2009）和耐環(huán)丙沙星（2010-2011）的菌株。所有分離的動物源沙門氏菌均對頭孢唑啉耐藥，但耐藥率較低（0～10%）。

5 日本耐藥性相關(guān)抗菌藥產(chǎn)品風(fēng)險管理

5.1 抗菌藥用于治療和生長促進劑的管理 當(dāng)前日本抗菌藥物的使用總量比抗菌藥飼料添加劑使用量大，因此，優(yōu)先考慮獸用抗菌藥物作為細菌耐藥性的相關(guān)風(fēng)險因素。在日本用于治療目的的抗菌藥產(chǎn)品，通過藥事法來管理。該法旨在管理藥物、準藥物和醫(yī)療服務(wù)相關(guān)事務(wù)，以確保其在生產(chǎn)、制造（進口）、經(jīng)營、零售和使用各環(huán)節(jié)的質(zhì)量有效、安全。用于生長促進劑的抗菌劑產(chǎn)品，通過飼料安全和質(zhì)量促進法來管理。相對于作為獸醫(yī)藥品使用的抗菌劑，抗菌藥飼料添加劑在使用時的濃度更低，周期更長。因此，明確養(yǎng)殖動物在用于人類消費屠宰7 d前，不能使用抗菌劑生長促進劑。

5.2 抗菌劑獸藥產(chǎn)品的批準及監(jiān)測 在日本抗菌劑獸醫(yī)藥品批準進入市場有特殊的要求?？咕鷦┇F醫(yī)藥品的批準需要以下數(shù)據(jù)：抗菌譜，近日田間分離靶細菌、指示菌和食源菌的藥敏試驗數(shù)據(jù)。鑒于公共衛(wèi)生和動物健康問題，還要附加進行耐藥性試驗。批準用于食品動物的，還需要在自然環(huán)境下抗菌藥基質(zhì)穩(wěn)定性相關(guān)數(shù)據(jù)。通常是由MAFF主持召開專業(yè)會議來評估數(shù)據(jù)。用于食品動物的還要通過食品安全委員會來評估。藥事和食品衛(wèi)生委員會是部級咨詢組織，負責(zé)評估獸醫(yī)藥品的質(zhì)量、有效性和安全性。只有一種獸醫(yī)藥品滿足所有要求，MAFF部長才會批準該藥品。對于對公共衛(wèi)生特別重要的氟喹諾酮和第三代頭孢這些特殊抗菌藥，不能批準其用于動物，除非人類使用的相應(yīng)藥物再檢驗期結(jié)束。

在日本獸醫(yī)藥品上市后的監(jiān)控分兩個階段：一是新型獸醫(yī)藥品的再檢驗，二是所有獸醫(yī)藥品的再評價。在新型獸醫(yī)藥品再檢驗期結(jié)束后，需要提交藥品有效性、安全性和公共畜禽健康的相關(guān)田間調(diào)查數(shù)據(jù)。對于抗菌藥，也要提交耐藥性監(jiān)控結(jié)果。對于所有批準的藥物，MAFF根據(jù)要求進行有效性、安全性、殘留和耐藥性細菌的檢驗。

5.3 抗菌劑獸藥產(chǎn)品的使用管理 大多數(shù)抗菌劑獸藥產(chǎn)品是處方藥，由獸醫(yī)開具處方并控制其使用，從而確保畜禽產(chǎn)品中的藥物含量不超過MRLs。對于標簽、藥物說明書都有明確的規(guī)定。說明書內(nèi)容必須包括以下所有內(nèi)容：①規(guī)定的藥物；②指示的疾病和細菌種類；③給藥途徑、計量和使用管理期；④禁藥期／休藥期；⑤使用注意事項：如不良反應(yīng)和處理事項；⑥如果是特殊抗菌藥（氟喹諾酮和第三代頭孢），還應(yīng)包括該藥不能作為第一選擇使用的解釋說明。銷售后，藥品銷量和靶致病菌、食源性致病菌抗菌藥耐藥性監(jiān)控數(shù)據(jù)必須提交至MAFF。

5.4 風(fēng)險評估 動物使用抗菌劑產(chǎn)生細菌耐藥性的風(fēng)險評估，特別是人畜共患菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險評估由食品安全委員會（FSC）提供給MAFF。FSC建于2003年，是基于食品安全基本法建立的一個風(fēng)險評估組織，獨立于MAFF和衛(wèi)生勞動福利部（MHLW）的風(fēng)險管理。FSC根據(jù)OIE、CODEX和FDA建立的抗生素耐藥性指導(dǎo)原則進行風(fēng)險評估。

5.5 風(fēng)險管理 日本依據(jù)FSC的風(fēng)險評估實施風(fēng)險管理，已經(jīng)制定了管理指南以減少由食品動物和水產(chǎn)動物使用抗菌劑產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險。該指南的目的在于降低對人類健康的不良反應(yīng)，內(nèi)容涉及養(yǎng)殖動物用藥的風(fēng)險管理抉擇。在日本風(fēng)險管理戰(zhàn)略是逐步建立的。首先，根據(jù)FSC的風(fēng)險評估結(jié)果考慮現(xiàn)有和可能的風(fēng)險管理抉擇。在擴大公布評估結(jié)果時，尤其應(yīng)考慮確定風(fēng)險管理抉擇，并謹慎公布高風(fēng)險評估。其次，需考慮批準的每種靶動物和給藥途徑的全部因素，才能確定風(fēng)險評估抉擇。必要時，還應(yīng)進行包括公共評論程序的風(fēng)險交流。根據(jù)適合的抗菌藥耐藥性風(fēng)險管理指南建立獸用抗菌劑風(fēng)險管理策略時，還應(yīng)考慮到養(yǎng)殖業(yè)中使用抗菌劑的風(fēng)險和利益。

在日本動物養(yǎng)殖中必須使用獸用抗菌劑。在現(xiàn)有條件下，細菌病和病毒病如口蹄疫、禽流感不斷爆發(fā)，臨床獸醫(yī)必須使用不同種類的抗菌劑來治療發(fā)生的流行病和突發(fā)疾病。因此亟需對耐藥性相關(guān)抗菌藥產(chǎn)品進行風(fēng)險管理。目前，日本正在對牛和豬中使用氟喹諾酮、豬中使用托拉霉素、奶牛中使用吡利霉素的耐藥性進行風(fēng)險分析。

［1］ Swann M M.Report of the joint committee on the use of antibiot?ics in animal husbandry and veterinary medicine［R］.London：Her Majesty’s Stationary Office（HMSO）.1969.

［2］ Office International desépizooties.The use of antibiotics in animals ensuring the protection of public health［R］.Paris：Proceeding of European Scientific Conference.1999.

［3］ World Health Organization.The medical impact of the use of antimicrobials in food animals［R］.Berlin：Report of WHO meeting.1997.

［4］ World Health Organization.Use of quinolones in food animals and potential impact of human health［R］.Geneva：Report of WHO meeting.1998.

［5］ Shryock T R，Apley M，Jones R N，et al.Performance standards for antimicrobial disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animals［S］.

［6］ Franklin A，Acar J，Anthony F，et al.Antimicrobial resistance：harmonisation of national antimicrobial resistance monitoring and surveillance programmes in animals and in animal-derived food［J］.Rev Sci Tech Off Int Epiz，2001，20（3）：859-870.

［7］ WhiteD G，Acar J，Anthony F，et al.Antimicrobial resistance：standardisation and harmonisation of laboratory methodologies for the detection and quantification of antimicrobial resistance［J］.Rev Sci Tech Off Int Epiz，2001，20（3）：849-858.

［8］ http：／／www.maff.go.jp／nval／tyosa_kenkyu／taiseiki／pdf／jvarm2008_ 2011.pdf［OB／OL］.

（編輯：侯向輝）

The Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Montitoring System and Risk Management

MA Su1，2，ZHANG Jing1，DU Xin-bo1
（1.China Institute of Veterinary Drug Control，Beijing 100081，China；2.College of Veterinary Medicine，China Agricultural University，Beijing 100193，China）

This paper introduced the Japanese veterinary antimicrobial resistance monitoring systems（JVARM）.The purpose of this study was to analyze the antimicrobial resistance in bacteria in food-producing animals and the consumption of antimicrobial drugs used in animals in Japan，which should be used for reference during the surveillance and management of antimicrobial resistance from animal source in China.

Japanese；veterinary antimicrobial drug；resistance；monitor

2015-01-23

A

1002-1280（2015）05-0058-04

S851.66

馬蘇，碩士，從事獸藥監(jiān)察管理工作。E-mail：happyms＠163.com