原發(fā)性高血壓病患者血清25－羥基維生素D水平與血壓變異性的相關(guān)性研究

王 歡，劉海明，胡廣梅，張俊仕，徐新娟

近年來維生素D的多種生物學(xué)功能正在逐漸被發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏所帶來的不良影響越來越受到重視，多項研究表明血清維生素D水平與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)［1－2］。血壓變異性 (blood pressure variability，BPV)是個體在一定時間內(nèi)血壓變異的程度，反映交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)對心血管的動態(tài)平衡，與心血管事件及缺血性腦卒中事件密切相關(guān)［3］。目前BPV與心腦血管病的關(guān)系日益受到關(guān)注，已成為高血壓研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題，降低BPV對保護(hù)高血壓靶器官有深遠(yuǎn)意義。影響B(tài)PV的因素有多種，但維生素D與BPV的關(guān)系目前尚罕見報道。本研究旨在探討原發(fā)性高血壓病患者血清25－羥基維生素D〔25－h(huán)ydroxyvitamin D，25(OH)D〕水平與BPV的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)性選取2012年6—12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院部就診的原發(fā)性高血壓病患者140例，其中男71例，女69例;年齡28～79歲，平均(53±12)歲。常規(guī)測量診室收縮壓 (clinic systolic blood pressure，cSBP)和診室舒張壓 (clinic diastolic blood pressure，cDBP)。納入標(biāo)準(zhǔn):原發(fā)性高血壓病的診斷符合中國高血壓防治指南2010推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，均為初次就診且未服用降壓藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn):排除經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和臨床檢查為繼發(fā)性高血壓、糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺疾病、VitD缺乏癥、心功能不全、嚴(yán)重心律失常、肝腎功能不全、口服影響維生素D藥物的患者。參照美國2011年維生素D缺乏的評價、治療和預(yù)防指南，定義25(OH)D＜20μg/L為缺乏［5］，將140例原發(fā)性高血壓病患者分為25(OH)D非缺乏組65例與25(OH)D缺乏組75例。

1.2 方法

1.2.1 血清25(OH)D水平的測定及其狀態(tài)的確定所有患者當(dāng)日晚餐后禁食，次日清晨8:00抽取外周靜脈血，血樣標(biāo)本送至我院同位素室進(jìn)行檢測，采用羅氏Moundlow系列化學(xué)發(fā)光法測定。以血清25(OH)D水平作為反映25(OH)D狀態(tài)的指標(biāo)。

1.2.2 24 h動態(tài)血壓監(jiān)測 (ambulatory blood pressure monitoring，ABPM) 所有患者行24 hABPM，均于早晨10:00在左上臂佩戴時間設(shè)定統(tǒng)一的美國偉倫(Welch Allyn)動態(tài)血壓監(jiān)測儀至次日10:00，測量間隔為白晝 (6:00～22:00)每0.5 h測量1次，夜間(22:00～次日6:00)每1 h測量1次。囑患者血壓監(jiān)測期間進(jìn)行日?；顒?，但注意避免劇烈運(yùn)動。測量有效率＞90%。記錄24 h收縮壓 (24 hours systolic blood pressure，24 hSBP)和24 h舒張壓 (24 hours diastolic blood pressure，24 hDBP)、日間收縮壓 (daytime systolic blood pressure，dSBP)和日間舒張壓 (daytime diastolic blood pressure，dDBP)、夜間收縮壓 (nighttime systolic blood pressure，nSBP)和夜間舒張壓 (nighttime diastolic blood pressure，nDBP);記錄BPV指標(biāo)，用血壓標(biāo)準(zhǔn)差作為表示BPV的指標(biāo)，包括24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差 (24 hours systolic blood pressure standard deviation，24 hSSD)和24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差 (24 hours diastolic blood pressure standard deviation，24 hDSD)、日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(daytime systolic blood pressure standard deviation，dSSD)和日間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差 (daytime diastolic blood pressure standard deviation，dDSD)、夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(nighttime systolic blood pressure standard deviation，nSSD)和夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差 (nighttime diastolic blood pressure standard deviation，nDSD)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法 所有患者晚餐后禁食，次日清晨8:00抽取外周靜脈血5 ml，測定空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、三酰甘油 (triglyceride，TG)、總膽固醇 (total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (high－density lipoprotein cholesterol，HDL－C)、低密度脂蛋白膽固醇 (low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)、血尿酸 (uric acid，UA)等指標(biāo);在早晨空腹時進(jìn)餐83 g葡萄糖，2 h后抽取外周靜脈血5 Ml，測定餐后2 h血糖 (2 h postprandial blood glucose，2 hPG)，均采用Bekmen CX自動生化分析儀測定。所有患者臥位過夜，從凌晨4:00至早晨8:00保持臥位，8:00空腹臥位抽取外周靜脈血5 ml，然后立位活動2 h后在10:00立位抽取靜脈血5 ml，血樣注入含有乙二胺四乙酸 (EDTA)的試管中，送我院同位素室采用放射免疫法進(jìn)行臥立位腎素活性 (plasma renin activity，PRA)、血 管 緊 張 素 Ⅱ (angiotensinⅡ，AngⅡ)及醛固酮的測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s)表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn);25(OH)D與BPV的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析;BPV影響因素分析采用多元線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的比較25(OH)D非缺乏組男34例，女31例，25(OH)D缺乏組男37例，女38例，兩組的男女構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.12，P＞0.05);兩組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù) (body mass index，BMI)、FPG、2 hPG、TG、TC、HDL－C、LDL－C、UA、PRA(立位)、PRA(臥位)、AngⅡ (立位)、AngⅡ (臥位)、醛固酮 (立位)、醛固酮 (臥位)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);25(OH)D水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，見表1)。

2.2 兩組血壓和 BPV的比較 兩組cSBP、cDBP、24 hSBP、 24 hDBP、 dSBP、 dDBP、 nSBP、 nDBP、24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 血清25(OH)D水平與BPV的相關(guān)性 相關(guān)分析顯示:血清25(OH)D水平與24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01)，與nSSD、nDSD無相關(guān) (P＞0.05，見表3)。

2.4 24 hSSD影響因素的多元線性回歸分析 以表示BPV的指標(biāo)24 hSSD作為因變量，以年齡、BMI、FPG、2 hPG、TG、TC、HDL－C、LDL－C、UA、25(OH)D、PRA(立位)、PRA(臥位)、AngⅡ (立位)、AngⅡ (臥位)、醛固酮 (立位)、醛固酮 (臥位)作為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示:25(OH)D對24 hSSD的影響有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01，見表4)。以24 hSSD為因變量的多元回歸方程為24 hSSD=15.990－0.276×25(OH)D，調(diào)整確定系數(shù) (Ra2)為0.222。

表3 25(OH)D與BPV的相關(guān)性Table 3 The correlation between 25(OH)D and blood pressure variability

表1 兩組一般情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的比較 (±s)Table 1 Comparison of general condition and level of laboratory parameters between two groups

表1 兩組一般情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平的比較 (±s)Table 1 Comparison of general condition and level of laboratory parameters between two groups

注:*為χ2值;BMI=體質(zhì)指數(shù)，F(xiàn)PG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，UA=血尿酸，25(OH)D=25－羥基維生素D，PRA=腎素活性，AngⅡ=血管緊張素Ⅱ

組別 例數(shù) 年齡(歲)BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)2 hPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL－C(mmol/L)25(OH)D非缺乏組 65 55±13 26.8±2.7 5.1±1.6 7.3±2.4 1.84±1.22 4.64±2.11 1.07±0.40 25(OH)D缺乏組 75 51±12 27.6±4.4 5.1±0.9 7.8±2.9 2.24±1.72 4.77±1.73 1.13±0.47 t(χ2)值臥位25(OH)D非缺乏組 2.85±0.99 317±77 24.3±5.5 2.6±2.2 1.4±1.4 60 1.78 －1.42 0.32 －1.30 －1.56 －0.40 －0.84 P值 0.08 0.16 0.75 0.21 0.12 0.69 0.40組別 LDL－C(mmol/L)UA(μmol/L)25(OH)D(μg/L)PRA(μg/L)立位 臥位AngⅡ(μg/L)立位 臥位醛固酮(μg/L)立位±21 52±16 0.23±0.17 0.20±0.12 25(OH)D缺乏組 2.82±0.92 329±63 9.6±5.2 3.1±2.8 1.8±1.7 54±22 48±19 0.25±0.19 0.19±0.12 t(χ2)值0.85 0.31 0.00 0.26 0.19 0.16 0.14 0.52 0.61 0.19 －1.02 16.16 －1.14 －1.31 1.42 1.48 －0.65 0.51 P值

表2 兩組血壓和BPV的比較 (±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure and blood pressure variability between two groups

表2 兩組血壓和BPV的比較 (±s，mm Hg)Table 2 Comparison of blood pressure and blood pressure variability between two groups

注:BPV=血壓變異性，cSBP=診室收縮壓，cDBP=診室舒張壓，24 hSBP=24 h收縮壓，24 hDBP=24 h舒張壓，dSBP=日間收縮壓，dDBP=日間舒張壓，nSBP=夜間收縮壓，nDBP=夜間舒張壓，24 hSSD=24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差，24 hDSD=24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差，dSSD=日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差，dDSD=日間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差，nSSD=夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差，nDSD=夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差

cSBP cDBP 24 hSBP 24 hDBP dSBP dDBP nSBP 25(OH)D非缺乏組 65 150±13 91±11 134±12 79±10 132±12 79±10 127±組別 例數(shù)13 25(OH)D缺乏組 75 158±15 96±11 144±13 87±11 143±16 87±13 136±16 t 值 －3.48 －2.90 －4.63 －4.67 －7.75 －3.92 －3.56 P值 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00組別 nDBP 24 hSSD 24 hDSD dSSD dDSD nSSD nDSD 25(OH)D非缺乏組74± 8 12±4 10±2 12±3 9±3 11±4 9±3 25(OH)D缺乏組 81±11 18±3 13±4 17±4 13±4 14±6 10±4 t 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01－3.63 －10.46 －5.81 －8.90 －5.14 －3.24 －2.51 P值值

表4 24 hSSD影響因素的多元線性回歸分析Table 4 Themultiple linear regression analysis on the influencing factors of 24 hSSD

3 討論

維生素D是一種具有多種生物學(xué)功能的脂溶性維生素，人體中維生素D的來源主要為飲食攝入和日照下皮膚合成，其營養(yǎng)狀況受皮膚對紫外線的暴露、空氣污染、工作條件、著裝、防曬霜、戶外活動等多種因素影響［6］。近年來，多項研究表明維生素D有抗血壓升高的效應(yīng)，其機(jī)制包括抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、影響胰島素敏感性、抗炎作用和血管保護(hù)作用等［7］。維生素D缺乏癥已成為一個全球性健康問題［8－9］，國內(nèi)許多調(diào)查也證實(shí)了維生素D缺乏的狀態(tài)普遍存在［10－15］。

BPV是描述血壓在一段時間內(nèi)波動的指標(biāo)，其變化與高血壓靶器官損害密切相關(guān):(1)心臟損害:有研究表明，收縮壓變異性增大與冠心病發(fā)病率顯著相關(guān)［16］，并且左室質(zhì)量指數(shù)和 BPV之間有獨(dú)立的相關(guān)性［17］;(2)腦損害:劉文宏等［18］對730例腦梗死患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)腦梗死患者BPV客觀存在，BPV是不依賴于平均血壓的深部及幕下微血管病變的獨(dú)立危險因素;(3)腎臟損害:梁超等［19］對314例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)高血壓患者微量清蛋白尿與血壓變異系數(shù)，尤其是收縮壓變異系數(shù)獨(dú)立相關(guān);(4)血管損害:研究發(fā)現(xiàn)血壓變異對原發(fā)性高血壓病患者動脈彈性產(chǎn)生顯著影響，是動脈粥樣硬化的主要危險因素［20］。

本研究結(jié)果顯示，25(OH)D缺乏組與25(OH)D非缺乏組患者的 cSBP、cDBP、24 hSBP、24 hDBP、 dSBP、 dDBP、 nSBP、 nDBP、 24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD間有差異;血清25(OH)D水平與24 hSSD、24 hDSD、dSSD、dDSD負(fù)相關(guān);25(OH)D對24 hSSD影響有統(tǒng)計學(xué)意義，說明血清25(OH)D缺乏可引起B(yǎng)PV的增加，提示25(OH)D缺乏可加重血壓波動。25(OH)D缺乏引起血壓波動可能與以下機(jī)制有關(guān):高血壓是一種炎性反應(yīng)性疾病，而25(OH)D能減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血小板－內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞間黏附分子－1，降低脂多糖誘導(dǎo)的糖基化終產(chǎn)物受體和白介素－6的轉(zhuǎn)錄水平，并抑制核因子－κB和P38MAPK信號通路，從而抑制炎性反應(yīng)［21］。血壓的變化與血管硬化密切相關(guān)，維生素D可以通過抑制巨噬細(xì)胞吞噬乙?；脱趸牡兔芏戎鞍讈頊p少泡沫細(xì)胞生成，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)下調(diào)清道夫受體A1表達(dá)，降低類固醇脂類在細(xì)胞內(nèi)沉積，起到抗動脈粥樣硬化的作用［22］。另一方面，血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞均表達(dá)維生素D受體 (vitamin D receptor，VDR)，VDR對動脈粥樣硬化的發(fā)生有抑制作用，維生素D可在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上調(diào)VDR表達(dá)，修復(fù)VDR信號系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)起到抗動脈粥樣硬化的作用［23］。維生素D缺乏導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能減弱，激活炎性反應(yīng)，形成動脈粥樣硬化，導(dǎo)致血管僵硬度增加、彈性減退、順應(yīng)性降低，血管的這些變化使血壓波動性增加，從而BPV增加。除此之外，影響B(tài)PV的因素還有肥胖、胰島素抵抗、高血脂、高尿酸等多種因素，腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活對BPV的影響尚不清楚，相關(guān)研究顯示維生素D缺乏可引起肥胖、胰島素抵抗、高血脂、高尿酸、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的激活［24－28］，但本研究未能證實(shí)25(OH)D對 BPV的影響與上述因素有關(guān)，具體機(jī)制還需進(jìn)一步探討。

綜上所述，本研究顯示25(OH)D缺乏可引起原發(fā)性高血壓病患者BPV的增加，降低BPV有助于減輕高血壓靶器官的損害，但在高血壓的臨床治療中補(bǔ)充25(OH)D是否有助于降低BPV還需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明。

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