右丙亞胺在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物乳腺癌患者中的療效觀察

欒曉東，蓋延紅，萬(wàn)越，侯紅，慕強(qiáng)，王啟堂

蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌化療藥物，療效明顯，但其心臟損害發(fā)生率高，影響其應(yīng)用。右丙亞胺作為新一代螯合劑類心臟保護(hù)劑，對(duì)于蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性有一定保護(hù)作用，但對(duì)于其應(yīng)用的療程一直有著爭(zhēng)議，是在蒽環(huán)類藥物積累到一定劑量后應(yīng)用，還是在化療之初應(yīng)用意見(jiàn)不一；另外也研究提出，右丙亞胺會(huì)降低蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤效應(yīng)[1]。因此本研究對(duì)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者進(jìn)行了全程和半程應(yīng)用右丙亞胺的療效進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇自2011年10月至2013年6月于青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院乳腺外科收治的乳腺癌改良根治術(shù)后輔助化療患者101例，均為女性，年齡24～59（47.8±11.2）歲?；颊呔鶠槭状未_診乳腺癌，經(jīng)病理診斷證實(shí)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，TNM分期I～Ⅱ期，體力狀態(tài)評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存期1年以上，血常規(guī)、肝腎功能等檢查結(jié)果正常；既往無(wú)冠心病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重心臟疾病病史，無(wú)放、化療病史，以及妊娠期、哺乳期患者，術(shù)后均未行放療；排除其他惡性腫瘤患者。該研究經(jīng)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：右亞丙胺全程加化療組（全程組，56例）和右亞丙胺半程加化療組（半程組，55例），兩組患者在年齡分布、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 治療方法 全部患者均采用 EC 方案：表阿霉素（EPI，浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：120104）90 mg/m2，第1 d；環(huán)磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：111012） 500 mg/m2，第1 d、21 d為1周期，連續(xù)治療6個(gè)周期。右亞丙胺全程組為從化療的第1周期到第6周期結(jié)束，化療方案中加用右亞丙胺（DEX，江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批次號(hào)：121208）900 mg/m2，第1 d，15 min內(nèi)滴注完畢，30 min后給予EPI。右亞丙胺半程組在化療的后三個(gè)周期按上述方案應(yīng)用右亞丙胺。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有入組患者在第6個(gè)化療周期，第2 d采用超敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）試劑盒測(cè)定血清hs-cTnT水平；應(yīng)用Simenst S 2000超聲診斷儀檢測(cè)左心舒張末期容積；采用腦鈉肽（BNP）ELISA試劑盒測(cè)定血清BNP；記錄患者心電圖竇性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏、心房顫動(dòng)、非特異性ST-T改變以及肢導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓等情況異常發(fā)生例數(shù)。記錄患者從第1次用藥至用藥1年時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)生存率情況（患者存活且局部腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處無(wú)轉(zhuǎn)移的生存率）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪1年時(shí)，右丙亞胺全程應(yīng)用組心電圖異常發(fā)生率、血清超敏肌鈣蛋白及腦鈉肽水平均低于右亞丙胺半程應(yīng)用組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組左室舒張末期容積及1年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

3 討論

蒽環(huán)類藥物作為乳腺癌治療重要的藥物，具有其他抗腫瘤藥無(wú)法替代的作用。最新的報(bào)道顯示，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟損害的發(fā)生率為10%～20%，嚴(yán)重的心臟損害最終將轉(zhuǎn)歸為擴(kuò)張型心肌病以致心力衰竭[2,3]。更有研究認(rèn)為應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的心臟風(fēng)險(xiǎn)是其他腫瘤患者的數(shù)倍，并且認(rèn)為其應(yīng)用后的心肌毒性對(duì)于腫瘤患者預(yù)后的危害大于腫瘤復(fù)發(fā)[4,5]。蒽環(huán)類藥物心臟毒性的產(chǎn)生機(jī)制比較復(fù)雜目前公認(rèn)的是，它與大量的自由基及超氧化物的形成有關(guān)，即酶途徑和非酶途徑。而蒽環(huán)類藥物和Fe3+能強(qiáng)力結(jié)合，形成的蒽環(huán)-鐵的蟹合物會(huì)強(qiáng)烈刺激氧自由基的產(chǎn)生，同時(shí)與心肌細(xì)胞膜磷脂結(jié)合，損害心肌細(xì)胞膜引起心臟毒性，此為其非酶途徑的主要機(jī)制。因此，具有鐵螯合作用及碳酰還原酶抑制作用類的藥物，可以減輕蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性[6]。

右丙亞胺是一種雙內(nèi)酰亞胺類化合物，它能螯合Fe3+，從Fe3+—蒽環(huán)復(fù)合物中奪取Fe3+而抑制Fe3+—蒽環(huán)類螯合誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，從而減輕表阿霉素對(duì)心臟的毒作用，已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了一點(diǎn)[7]。亦有研究發(fā)現(xiàn)右丙亞胺在無(wú)鐵和酶的情下，其本身就具有清除自由基（超氧自由基、羥基自由基等）和抗氧化的作用[8]。對(duì)于右丙亞胺減輕蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性。國(guó)內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)[9]，右丙亞胺對(duì)表阿霉素誘導(dǎo)的大鼠心肌損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減少氧自由基的產(chǎn)生、降低脂質(zhì)過(guò)氧化物含量以及調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制有關(guān)。因此右丙亞胺對(duì)表阿霉素所致心臟毒性的發(fā)生有一定的防護(hù)作用，并且對(duì)已經(jīng)形成的損害有一定治療作用。

有文獻(xiàn)提出蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟毒性發(fā)生率隨著劑量增大和隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[10]。因此在2008年美國(guó)臨床腫瘤實(shí)踐指南最終推薦在累計(jì)劑量達(dá)到300 mg/m2后才應(yīng)用右丙亞胺[11]。但也有研究發(fā)現(xiàn)右丙亞胺在降低心臟損害發(fā)生的同時(shí)會(huì)降低腫瘤患者對(duì)蒽環(huán)類藥物的腫瘤反應(yīng)率[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，作為蒽環(huán)類藥物造成心肌損傷的幾個(gè)指標(biāo)，全程應(yīng)用右丙亞胺的組別，心電圖異常發(fā)生率、腦鈉肽以及超敏肌鈣蛋白組與半程應(yīng)用組有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05)，因此心肌損害發(fā)生率明顯低于半程應(yīng)用組。左室舒張末期容積兩組無(wú)明顯差異（P＞0.05）。隨訪1年，腫瘤的1年無(wú)復(fù)發(fā)率生存率，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

本研究表明，對(duì)使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者全程應(yīng)用右亞丙胺比半程應(yīng)用對(duì)心臟的毒性有明顯的防治作用，并且右亞丙胺對(duì)蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤作用并無(wú)影響。

表1 兩組患者心電圖異常等指標(biāo)及1年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)生存率比較

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