PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者臨床預(yù)后的影響

柳永青，王冬梅，齊書英，張莉，汝磊生，王剛

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PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者臨床預(yù)后的影響

柳永青，王冬梅，齊書英，張莉，汝磊生，王剛

目的分析經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對急性冠脈綜合征（ACS）患者1年預(yù)后的影響。方法入選2012年11月至2013年2月于中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院并成功行PCI術(shù)的ACS患者101例，男性72例，女性29例。隨機分為3組，對照組僅給予阿托伐他汀維持量治療，即20 mg/d。40 mg組和80 mg組術(shù)前1 d均給予80 mg阿托伐他汀，術(shù)前即刻再分別給予40 mg、80 mg阿托伐他汀。術(shù)前及術(shù)后1年復(fù)查生化指標(biāo)。隨訪1年終點事件，包括心絞痛復(fù)發(fā)、心源性死亡、心源性再住院等。結(jié)果對照組較40 mg組和80 mg組終點事件的總發(fā)生率增加，為40.0% vs. 16.1%和40.0% vs. 13.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。40 mg組和80 mg組的1年累積風(fēng)險均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。PCI術(shù)前給予負荷量阿托伐他汀仍是心絞痛復(fù)發(fā)的獨立保護因素。與對照組相比，40 mg組和80 mg組分別使1年內(nèi)心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低67.3%和68.9%。與對照組術(shù)后相比，40 mg組和80 mg組高敏C反應(yīng)蛋白水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。未發(fā)生橫紋肌溶解綜合征。40 mg組1例患者出現(xiàn)術(shù)后谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常高限，停用后恢復(fù)正常。結(jié)論PCI術(shù)前兩次給予阿托伐他汀可明顯改善急性冠脈綜合征患者1年預(yù)后。

經(jīng)皮冠脈介入治療；急性冠脈綜合征；臨床預(yù)后；阿托伐他汀

總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與冠脈事件密切相關(guān)[1]。長期服用他汀類藥物可通過降低LDL-C水平降低冠脈事件風(fēng)險，且與LDL-C基線水平無關(guān)[2]。既往研究顯示，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）術(shù)前服用負荷量他汀類藥物能夠降低急性冠脈綜合癥（ACS）及穩(wěn)定型心絞痛患者的不良心血管事件風(fēng)險，且獨立于降脂作用[3-8]。但是，關(guān)于PCI術(shù)前服用多少劑量他汀類藥物使ACS患者預(yù)后更獲益仍無定論。本研究比較了PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對ACS患者預(yù)后的影響。

1資料與方法

1.1 研究對象入選自2012年11月至2013年2月于中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院并成功行PCI術(shù)的ACS患者101例，男性72例，女性29例，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）77例、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）22例和非ST段抬高型心肌梗死（UNSTEMI）2例。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)：1個月內(nèi)心絞痛發(fā)作頻繁和/或持續(xù)時間較前延長，伴或不伴肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高，且藥物治療效果欠佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能分級3級以上或左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%；惡性室性心律失常；嚴(yán)重瓣膜??；急診PCI；肌酐清除率＜30 ml/min；橫紋肌溶解綜合征病史；術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）超過正常高限3倍；腫瘤、妊娠、精神疾病及凝血功能障礙；冠狀動脈病變嚴(yán)重需外科搭橋。

1.2 分組和用藥使用隨機數(shù)字表將101例患者隨機分到對照組（n=40）、40 mg組（n=31）和80 mg組（n=30）。對照組僅給予阿托伐他?。绹x瑞公司）維持量治療，即20 mg/d；40 mg組和80 mg組術(shù)前1日 21:00均給予阿托伐他汀80 mg，術(shù)前即刻再分別給予阿托伐他汀40 mg和80 mg。所有患者術(shù)后第2 d繼續(xù)服用阿托伐他汀維持量及冠心病常規(guī)治療藥物。PCI術(shù)前阿司匹林、氯吡格雷連續(xù)累積量分別達300 mg和600 mg，術(shù)后阿司匹林100 mg 1/日長期服用，氯吡格雷75 mg 1/日至少服用1年。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 終點事件通過門診和電話隨訪1年。包括：心源性死亡、再發(fā)心肌梗死（包括圍手術(shù)期）、再次血管重建、心絞痛復(fù)發(fā)、新發(fā)心功能不全。圍手術(shù)期心肌梗死（PMI）定義：PCI后CK-MB升高至正常高限3倍以上。

1.3.2 生化指標(biāo)本院檢驗科檢測生化指標(biāo)，PCI術(shù)前空腹檢測CK-MB、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及ALT。術(shù)前和術(shù)后1年檢測TC和LDL-C。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析或t檢驗。非正態(tài)分布計量資料用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用KWH檢驗。計數(shù)資料用率/構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗。生存資料采用Kaplan-Meier生存分析及l(fā)og-rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險回歸，需校正的混雜因素為：性別、年齡、心肌梗死、高血壓、糖尿病、LDL-C、房顫、LVEF、多支病變、既往PCI、阿托伐他汀維持量、既往使用他汀史、β受體阻滯劑、ACEI及基線P＜0.1的因素，選入標(biāo)準(zhǔn)P＜0.05，刪除標(biāo)準(zhǔn)P＞0.1。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 三組患者一般臨床資料比較三組患者年齡、性別比例、冠心病分類比例、兩負荷量間隔時間、合并疾病情況、治療用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 三組患者生化檢查結(jié)果比較三組患者肌酐、ALT、CK-MB、肌鈣蛋白、hs-CRP、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇、血常規(guī)和心臟超聲指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表2）。

2.3 冠狀動脈造影及PCI情況比較 術(shù)前三組間在冠狀動脈病變情況、置入支架數(shù)量、完全重建及球囊擴張時間等方面相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表3）。

2.4 終點事件比較PCI術(shù)后隨訪1年，失訪7例，25例（24.75%）發(fā)生終點事件，包括24例心絞痛復(fù)發(fā)和1例新發(fā)心功能不全，其中10例再住院治療。無心源性死亡、再次心肌梗死、再次血管重建患者。對照組較40 mg組和80 mg組終點事件的總發(fā)生率增加，為40.0% vs. 16.1%和40.0% vs. 13.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（表4）。40 mg組和80 mg組的1年累積風(fēng)險均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）（圖1）。

2.5 多因素分析校正潛在的混雜因素后，結(jié)果顯示，PCI術(shù)前給予負荷量阿托伐他汀仍是心絞痛復(fù)發(fā)的獨立保護因素。與對照組相比，40 mg組和80 mg組分別使1年內(nèi)心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低67.3%和68.9%（圖2）。

2.6 生化指標(biāo)比較與對照組相比，40 mg組和80 mg組hs-CRP水平均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。三組CK-MB、TC和LDL-C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表5）。

表1 三組基本臨床資料比較

表2 三組術(shù)前化驗檢查比較

表3 三組冠脈造影及PCI情況比較

圖1 PCI術(shù)后1年三組的Kaplan-Meier生存分析曲線圖（A、B、C）（與對照組相比，aP＜0.05）

表4 三組終點事件比較

2.7 藥物安全性未發(fā)生橫紋肌溶解綜合征。40 mg組1例患者出現(xiàn)術(shù)后ALT＞3倍正常高限，但術(shù)前ALT己達2倍正常高限，停用阿托伐他汀2周后復(fù)查ALT恢復(fù)正常。

3討論

他汀類藥物己臨床應(yīng)用20余年，大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明他汀類藥物可降低ACS患者的心血管事件發(fā)生率及心源性死亡率，并且LDL-C降低1mmol/L，心血管事件風(fēng)險將減少25%[2]。目前指南建議應(yīng)用他汀類藥物的強度以減少心血管事件為基準(zhǔn)，不再強調(diào)降脂目標(biāo)值[9]。然而，對于接受PCI治療的ACS患者，圍手術(shù)期如何強化他汀治療目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究分析了PCI術(shù)前不同負荷量阿托伐他汀對ACS患者1年預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)前兩次給予負荷量阿托伐他汀對比未用負荷量的患者，能明顯降低1年心絞痛復(fù)發(fā)及心源性再住院風(fēng)險。對照組、40 mg組及80 mg組終點事件發(fā)生率分別為40%、16.13%、13.33%，主要為心絞痛復(fù)發(fā)。多因素分析也證實PCI術(shù)前負荷量阿托伐他汀是心絞痛復(fù)發(fā)的保護因素，40 mg組和80 mg組術(shù)后1年心絞痛復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了67.3%和68.9%。

圖2 Cox多因素分析結(jié)果森林圖

Yun等[3]的研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)前單次給予40 mg瑞舒伐他汀可使術(shù)后1年終點事件降低50%，獲益程度與本研究類似。Sun等[10]觀察了80例ACS患者，低、中、高負荷量組術(shù)前12 h均給予80 mg阿托伐他汀，中、高負荷量組術(shù)前3 h再分別給予阿托伐他汀40 mg、60 mg，隨訪1個月發(fā)現(xiàn)不同負荷量組的終點事件無明顯差異。STATIN-STEMI研究為171例急診行PCI的STEMI患者，分為2組，分別于術(shù)前給予阿托伐他汀10 mg和80 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后1個月、9個月的終點事件風(fēng)險均無明顯差異[11]。ACS患者無論是擇期PCI，還是急診行PCI，術(shù)前不同他汀負荷量對終點事件風(fēng)險無明顯影響?？赡芘c研究樣本量小、觀察時間短有關(guān)。

表5 三組生化指標(biāo)比較

研究認為，PCI術(shù)前給予負荷量他汀所產(chǎn)生的獲益不能完全用降脂效果來解釋，因為負荷量的降脂作用不足以影響遠期臨床預(yù)后[12]。他汀的其他作用，如改善內(nèi)皮功能、改善冠脈微循環(huán)、減小PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險以及直接抗血栓形成等，更多的影響他汀的治療效果[13-16]。有研究報道了他汀藥物在體外和體內(nèi)的抗炎作用。本研究發(fā)現(xiàn)負荷量他汀組降低術(shù)后hs-CRP明顯優(yōu)于對照組，而降低血脂方面卻無明顯差異，與既往研究結(jié)果一致[4]。ARMYDA-ACS研究結(jié)果顯示[4]，PCI術(shù)前給予負荷量他汀類藥物具有直接保護心肌作用，即能夠降低術(shù)后心肌壞死標(biāo)志物水平。本研究未發(fā)現(xiàn)負荷量他汀能夠降低術(shù)后CK-MB，考慮原因可能是應(yīng)用旋磨技術(shù)等。

總之，本研究結(jié)果提示PCI術(shù)前兩次給予負荷量阿托伐他汀可明顯降低術(shù)后1年心絞痛復(fù)發(fā)及心源性再住院風(fēng)險，同時可降低術(shù)后hs-CRP水平。但是，由于本研究樣本量較小，檢驗效能較低，對于術(shù)前如何給予他汀負荷量（包括他汀類型、劑量、次數(shù)及給藥時機）預(yù)后更好，有待進一步增加樣本量進行長期隨訪研究。

[1] Stamler J,Wentworth D,Neaton JD,et al. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the multiple risk factor intervention trial (mrfit)[J]. JAMA,1986,256(20): 2823-8.

[2] Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al. Cholesterol Treatment Trialists C. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: Prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J]. Lancet,2005,366(9493):1267-78.

[3] Yun KH,Oh SK,Rhee SJ,et al. 12-month follow-up results of high dose rosuvastatin loading before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol,2011,146 (1):68-72.

[4] Patti G,Pasceri V,Colonna G,et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention: Results of the armyda-acs randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol,2007,49(12):1272-8.

[5] Yun KH,Jeong MH,Oh SK,et al. The beneficial effect of high loading dose of rosuvastatin before percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[J]. Int J Cardiol,2009,137 (3):246-51.

[6] Di Sciascio G,Patti G,Pasceri V,et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: Results of the armyda-recapture (atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty) randomized trial[J]. J Am Coll Cardiol,2009,54(6):558-65.

[7] Pasceri V,Patti G,Nusca A,et al. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: Results from the armyda (atorvastatin for reduction of myocardial damage during angioplasty) study[J]. Circulation,2004,110(6):674-8.

[8] Sardella G,Conti G,Donahue M,et al. Rosuvastatin pretreatment in patients undergoing elective pci to reduce the incidence of myocardial periprocedural necrosis: The roma trial[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2013,81(1):E36-43.

[9] Stone NJ,Robinson JG,Lichtenstein AH,et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(25 Pt B):2889-934.

[10] Sun Y,Qi G,Gao Y,et al. Effect of different loading doses of atorvastatin on percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes[J]. Can J Cardiol,2010,26(9):481-5.

[11] Kim JS,Kim J,Choi D,et al. Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in st-segment elevation myocardial infarction: The statin stemi trial[J]. JACC Cardiovasc Interv,2010,3(3):332-9.

[12] Ray KK,Cannon CP. Early time to benefit with intensive statin treatment: Could it be the pleiotropic effects[J]. Am J Cardiol,2005,96(5A):54F-60F.

[13] Wassmann S,Faul A,Hennen B,et al. Rapid effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition on coronary endothelial function[J]. Circ Rese,2003,93(9):e98-103.

[14] Hinoi T,Matsuo S,Tadehara F,et al. Acute effect of atorvastatin on coronary circulation measured by transthoracic doppler echocardiography in patients without coronary artery disease by angiography[J]. Am J Cardiol,2005,96(1):89-91.

[15] Li XD,Yang YJ,Hao YC,et al. Effect of pre-procedural statin therapy on myocardial no-reflow following percutaneous coronary intervention: A meta analysis[J]. Chin Med J (Engl), 2013,126(9):1755-60.

[16] Sanguigni V,Pignatelli P,Lenti L,et al. Short-term treatment with atorvastatin reduces platelet cd40 ligand and thrombin generation in hypercholesterolemic patients[J]. Circulation,2005,111(4):412-9.

Influence of different loading doses of atorvastatin on clinical prognosis in patients with acute coronary syndrome before percutaneous coronary intervention

LIU Yong-qing*, WANG Dong-mei, QI Shu-ying, ZHANG Li, RU Lei-sheng, WANG Gang.*Department of Cardiology, Chinese PLA Bethune International Peace Hospital, Shijiazhuang 050000, China.

Wang Dong-mei, E-mail: slwangdm@126.com

ObjectiveTo analyze the influence of different loading doses of atorvastatin on 1-year prognosis in patients with acute coronary syndrome (ACS) before percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsACS patients undergone successful PCI (n=101, male 72 and female 29) were chosen from Nov. 2012 to Feb. 2013, and randomly divided into 3 groups. The control group was given maintaining dose of atorvastatin (20 mg/d), and 40 mg group and 80 mg group were given atorvastatin (80 mg/d) 1 d before PCI and 40 mg/d and 80 mg/d respectively immediately just before PCI. The biochemical indexes were detected before and 1 y after PCI. The endpoint events including recurrence of angina pectoris, cardiac death and cardiac re-admission were followed up after 1 y.ResultsThe total incidence of endpoint events increased in control group compared with 40 mg group (40.0% vs. 16.1%) and 80 mg group (40.0% vs. 13.3%, all P＜0.05). In 40 mg group and 80 mg group, 1-year accumulative risk was significantly lower than that in control group (all P＜0.05). The loading dose of atorvastatin before PCI was an independent protective factor of recurrence of angina pectoris. The recurrence risk of angina pectoris within 1 y was decreased by 67.3% in 40 mg group and by 68.9% in 80 mg group compared with control group. After PCI, the level of high-sensitivity C-reactive protein decreased in 40 mg group and 80 mg group compared with control group (all P＜0.05). There was no case with rhabdomyolysis. There was 1 patients with alanine aminotransferase (ALT) higher 3 times than normal high limit in 40 mg group and recovered to normal after stopping mediation.ConclusionGiving atorvastatin 2 times before PCI can significantly improve 1-y prognosis in patients with ACS.

Percutaneous coronary intervention; Acute coronary syndrome; Clinical prognosis; Atorvastatin

R816.2

A

1674-4055(2015)04-0461-04

2015-02-09）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

河北醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計劃(2013006)

050000 石家莊,河北醫(yī)科大學(xué)碩士研究生(柳永青);中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科(王冬梅,齊書英,張莉,汝磊生,王剛)

王冬梅,E-mail:slwangdm@126.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.09